2009年5月 1日 (金)

[Claims] フォトレジスト素子を形成する方法

【特許請求の範囲】
【請求項1】
(i)ホットメルトフォトレジスト組成物を調製する工程、
(ii)前記フォトレジスト組成物を、スロットダイコーティングシステムを使用してフィルム基板に適用する工程、
(iii)前記ホットメルトを十分に冷却して流動を防ぐ工程、
(iv)保護カバーフィルムを部分的に冷却された前記組成物の反対側の表面に適用し、それによってフォトレジスト素子を形成する工程
を含むフォトレジスト素子を形成する方法。
【請求項2】
前記形成されたフォトレジスト素子が、加温カレンダーロールにより押圧され、厚さ、厚さの均一性又はコーティングの品質を調整又は改良する、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記ホットメルトフォトレジスト組成物が、
(i)光発生触媒又は反応性種の存在下において、それ自体で又は添加された作用剤と反応できる少なくとも1つの多官能性樹脂(A)、
(ii)化学線への曝露により前記樹脂(A)の重合又は構造変性を開始する、少なくとも1つの熱安定性感光性材料(B)
を含み、前記フォトレジスト組成物が溶剤を含まない、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記多官能性樹脂(A)が、完全に又は部分的にエポキシ化された多官能性ノボラック又は脂環式樹脂である、請求項3に記載の方法。
【請求項5】
前記多官能性樹脂(A)が、約150~500g/当量のエポキシド当量重量を有する、完全に又は部分的にエポキシ化された多官能性ノボラック又は脂環式樹脂である、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記ノボラック樹脂(A)が、約195~230g/当量のエポキシド当量重量を有するエポキシ化多官能性ビスフェノールAノボラック樹脂である、請求項4に記載の方法。
【請求項7】
前記ノボラック樹脂(A)が、約195~230g/当量のエポキシド当量重量を有する、完全にエポキシ化された8官能性ビスフェノールAノボラック樹脂である、請求項4に記載の方法。
【請求項8】
前記多官能性樹脂(A)が、エポキシ化アクリル樹脂又はアクリル化エポキシ樹脂又は樹脂の混合物、t-BOC若しくはt-ブチルエステル官能性樹脂又はアセタール官能性樹脂等である、請求項3に記載の方法。
【請求項9】
前記感光性材料(B)が、熱安定性光酸又は光塩基発生剤である、請求項3に記載の方法。
【請求項10】
前記感光性材料(B)が、光酸若しくは光塩基発生剤又はその他の熱安定性PAG若しくはPBGのトリアリール、トリアルキル若しくは混合アリールアルキルスルホニウム又はジアリール、ジアルキル若しくは混合アリールアルキルヨードニウム塩である、請求項9に記載の方法。
【請求項11】
前記光発生酸が、ヘキサフルオロホスフェート(PF6)、ヘキサフルオロアンチモネート(SbF6)、テトラキス(ペンタフルオロフェニル)ボレート([C6F5]4B)、又はトリス(トリフルオロメチルスルホニル)メチド酸である、請求項9に記載の方法。
【請求項12】
前記組成物が5%未満の溶剤を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項13】
前記組成物が、成分(A)及び(C)の合計重量の約0.1重量%~約70重量%の量で少なくとも1つの非官能性又は非反応性樹脂(C)を更に含む、請求項3に記載の方法。
【請求項14】
前記組成物が、反応性成分(A)、(D)及び(F)の合計重量の0重量%~約10重量%の量で少なくとも1つの反応性モノマー(D)を更に含む、請求項3に記載の方法。
【請求項15】
前記組成物が、成分(B)の約0.1重量%~約10重量%の量で少なくとも1つの増感剤(E)を含む、請求項3に記載の方法。
【請求項16】
前記組成物が、反応性成分(A)、(D)及び(F)の合計重量の0.1重量%~約10重量%の量で少なくとも1つの接着促進剤(F)を更に含む、請求項3に記載の方法。
【請求項17】
前記組成物が、前記組成物の全重量を基準にして、約0.1重量%~約10重量%の量で少なくとも1つの光吸収化合物(G)を更に含む、請求項3に記載の方法。
【請求項18】
前記組成物が、前記組成物の約0.001重量%~約1重量%の量で少なくとも1つの表面平滑剤(H)を更に含む、請求項3に記載の方法。
【請求項19】
前記組成物が、前記組成物の0.1重量%~約80重量%の量で、粒状又は繊維状有機又は無機充填剤の少なくとも1種を更に含む、請求項3に記載の方法。
【請求項20】
前記充填剤が、50nm未満の平均粒径を有するナノ粒状固体又は固体の混合物からなる、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記フィルム基板が、ポリエステルフィルム、ポリイミドフィルム、金属フォイル又はポリマーフィルムに結合した金属フォイルからなる複合材料からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
前記フィルム基板が、ポリエチレンテレフタレート(PET)又はポリエチレンナフタレート(PEN)ポリエステルフィルムである、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
前記フィルム基板が、銅フォイル、アルミニウムフォイル、ステンレススチールフォイル、ニッケルフォイル、真鍮フォイル又はタンタルフォイルである、請求項21に記載の方法。
【請求項24】
前記フィルム基板が、銅張りポリイミド(PI)又はポリベンゾオキサゾール(PBO)可撓性基板である、請求項21に記載の方法。
【請求項25】
前記フィルム基板が、溶解性、感光性又は物理的特性が異なり得る、感光性であっても無くてもよく、既にパターン化及び/又は硬化されていてもいなくてもよい、同一又は異なるコーティング組成物の既にコーティングされているフィルムを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項26】
前記保護カバーフィルムがポリエステルフィルムである、請求項1に記載の方法。
【請求項27】
前記スロットダイコーティングシステムが標準設計のものである、請求項1に記載の方法。
【請求項28】
前記スロットダイコーティングシステムがコートハンガー型のものである、請求項1に記載の方法。
【請求項29】
(i)請求項1に従って作製されるフォトレジスト素子を用意する加工工程、
(ii)前記フォトレジスト素子から前記保護コーティングを除去し、フィルム基板に結合した前記フォトレジストの層を残す加工工程、
(iii)前記フォトレジスト層を第2基板に積層する加工工程、
(iv)前記第2基板上の前記積層されたフォトレジストの層から前記フィルム基板を除去する加工工程、
(v)前記コーティングされた第2基板上の前記フォトレジスト層を化学線で画像状に照射する加工工程、
(vi)必要に応じて、加熱することにより前記フォトレジスト層の照射された範囲を架橋するかさもなければ照射された範囲の溶解性を変化させる加工工程、
(vii)水性塩基又は有機溶剤現像媒体を用いて、前記フォトレジスト層において画像を現像し、それによって乾燥フィルムフォトレジスト層にレリーフ画像を形成する加工工程、及び
(viii)任意選択的に、現像されたレリーフ画像を加熱することにより硬化する加工工程
を含む永久フォトレジストパターンを形成する方法。
【請求項30】
(i)請求項1に従って作製されるフォトレジスト素子を用意する加工工程、
(ii)前記フォトレジスト素子から前記ポリマーフィルム基板を除去し、前記フィルム基板に結合した前記フォトレジストの層を残す加工工程、
(iii)前記フォトレジスト層を第2基板に積層する加工工程、
(iv)前記コーティングされた第2基板上の前記フォトレジスト層を、前記保護カバーシートを通して化学線で画像状に照射する加工工程、
(v)前記第2基板上の前記積層され露光されたフォトレジスト層から前記保護カバーシートを除去する加工工程、
(vi)必要に応じて、加熱することにより前記フォトレジスト層の照射された範囲を架橋するかさもなければ照射された範囲の溶解性を変化させる加工工程、
(vii)水性塩基又は有機溶剤現像媒体を用いて、前記乾燥フィルム層において画像を現像し、それによって前記フォトレジスト層にレリーフ画像を形成する加工工程、及び
(viii)任意選択的に、現像されたレリーフ画像を加熱することにより硬化する加工工程
を含む永久フォトレジストパターンを形成する方法。
【請求項31】
前記第2基板からの除去により得られる、請求項29又は30に従って作製される前記乾燥フィルムフォトレジストの硬化画像生成物。
【請求項32】
(i)請求項1に従って作製されるフォトレジスト素子を用意する加工工程、
(ii)前記フォトレジスト素子から前記保護コーティングを除去し、前記ポリマー基板フィルム又はフォイル基板に結合した前記フォトレジストの層を残す加工工程、
(iii)前記コーティングされた第2基板上の前記フォトレジスト層を化学線で画像状に照射する加工工程、
(iv)必要に応じて、加熱することにより前記フォトレジスト層の照射された範囲を架橋するかさもなければ照射された範囲の溶解性を変化させる加工工程、
(v)水性塩基又は有機溶剤現像媒体を用いて、前記フォトレジスト素子層において画像を現像し、それによって前記フォトレジスト層にレリーフ画像を形成する加工工程、
(vi)任意選択的に、現像されたレリーフ画像を加熱することにより硬化する加工工程、及び
(vii)任意選択的に、硬化物を前記基板フィルム又はフォイルから除去する加工工程
を含む永久フォトレジストパターンを形成する方法。
【請求項33】
(i)請求項1に従って作製されるフォトレジスト素子を用意する加工工程、
(ii)前記フォトレジスト層を、前記ポリマーフィルム基板又はポリマーカバーシートを通して化学線で画像状に照射する加工工程、
(iii)前記フォトレジスト素子から前記ポリマー基板フィルム又は前記保護コーティングを除去し、前記残存ポリマー基板フィルム、カバーシートフィルム又はフォイル基板に結合した前記フォトレジストの層を残す加工工程、
(iv)必要に応じて、加熱することにより前記フォトレジスト層の照射された範囲を架橋するかさもなければ照射された範囲の溶解性を変化させる加工工程、
(v)水性塩基又は有機溶剤現像媒体を用いて前記フォトレジスト層において画像を現像し、それによって前記フォトレジスト層にレリーフ画像を形成する加工工程、
(vi)任意選択的に、現像されたレリーフ画像を加熱することにより硬化する加工工程、及び
(vii)任意選択的に、硬化物を前記基板フィルム又はフォイルから除去する加工工程
を含む永久フォトレジストパターンを形成する方法。
【請求項34】
フォトレジスト層が、前記基板フィルム又はフォイルの両側にコーティングされ、順次に又は同時に画像状に照射される、請求項29、30、32及び33のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記化学線が、紫外線、X線又は電子ビームである、請求項29、30、32又は33に記載のフォトレジストパターンを形成する方法。
【請求項36】
(i)前記硬化物が前記基板から除去されず、
(ii)レリーフ画像が、前記基板のカバーされた範囲を保護するエッチングマスクとして使用され、前記露光された範囲が適当なエッチング溶液でエッチングされ、
(iii)任意選択的に、前記レリーフ画像が、選択的にエッチングされた基板から剥がされるかさもなければ除去される、
請求項29、30、32又は33に記載のフォトレジストパターンを使用する方法。
【請求項37】
(i)前記硬化物が前記基板から除去されず、
(ii)前記レリーフ画像が、前記露光された範囲を適当な金属化方法により金属化することを可能にするメッキ用マスクとして使用され、
(iii)任意選択的に、前記レリーフ画像が、選択的にエッチングされた基板から剥がされるかさもなければ除去される、
請求項29、30、32又は33に記載のフォトレジストパターンを使用する方法。
【請求項38】
前記金属化方法が電解金属メッキである、請求項37に記載の方法。
【請求項39】
前記金属化方法が無電解金属メッキである、請求項37に記載の方法。
【請求項40】
前記金属化方法が、金属含有ペーストの適用である、請求項37に記載の方法。
【請求項41】
電子部品、微小電気機械システム(MEMS)部品、微小機械部品、微細流体部品、バイオMEMS部品、アレイ構造体、分離及び分析プラットホーム、細胞成長プラットホーム、マイクロ総合分析システム(μ-TAS)部品、医学デバイス、皮膚パッチ、装着可能又は移植可能な部品、マイクロ光学又は導波管部品、光インターコネクト、導波管、光スイッチ、光学ディスプレイ、バックプレーン、光学用拡散体若しくは反射体素子又は保護コーティング、LED又はOLED部品、マイクロ反応器部品、導電性層、リソグラフィー・電鋳・成形(LIGA)部品、マイクロ射出成形及びマイクロエンボス加工用ディスプレイ、型及びスタンプ、高品位印刷用途のためのスクリーン又は型板、MEMS及びICパッケージ部品、キャビティー、壁/ダム、カバー蓋、ICパッケージ、不動態化又は応力/緩衝膜、ダイ接着剤及び非流動アンダーフィラー、ウエハレベルパッケージ、ウエハ結合、チップ積層、三次元インターコネクト、集積受動デバイス及びプリント配線板、高密度インターコネクト、はんだマスク、中間層の製造において使用される場合の、請求項29、30、32又は33に記載の方法により作製される硬化画像生成物。

WHAT IS CLAIMED IS:

1. A method of forming a photoresist element comprising the steps of:

(i) preparing a hot melt photoresist composition;

(ii) applying the photoresist composition to a film substrate using a slot die coating system;

(iii) cooling the hot melt sufficiently to prevent flow;

(iv) applying a protective cover film to the opposite surface of the partially cooled composition, thereby forming a photoresist element.

2. The method of Claim 1 wherein the formed photoresist element is pressed through a warmed calendar roll to adjust or improve thickness, thickness uniformity or coating quality.

3. The method of Claim 1 wherein the hot melt photoresist composition comprises:

(i) at least one polyfunctional resin (A) which can react with itself or with an added agent in the presence of a photogenerated catalyst or reactive species;

(ii) at least one thermally stable, photosensitive material (B), which initiates polymerization or structural modification of the resin (A) upon exposure to actinic radiation; and

said photoresist composition is solvent free.

4. The method of Claim 3 where in the polyfunctional resin (A) is a fully or partially epoxidized polyfunctional novolac or cycloaliphatic resin.

5. The method of Claim 4 where in the polyfunctional resin (A) is a fully or partially epoxidized polyfunctional novolac or cycloaliphatic resin having an epoxide equivalent weight of about 150 to 500 grams/eq.

6. The method of Claim 4 wherein the novolac resin (A) is an epoxidized polyfunctional bisphenol A novolac resin having an epoxide equivalent weight of about 195 to 230 gram/eq.

7. The method of Claim 4 wherein the novolac resin (A) is a folly epoxidized octafonctional bisphenol A novolac resin having an epoxide equivalent weight of about 195 to 230 gram/eq.

8. The method of Claim 3 where in the polyfonctional resin (A) is an epoxidized acrylic resin or acrylated epoxy resin or mixtures of resins, t-BOC or t-butyl ester functional resins or acetal functional resins or the like.

9. The method of Claim 3 wherein the photosensitive material (B) is a thermally stable photoacid or photobase generator.

10. The method of Claim 9 wherein the photosensitive material (B) is a triaryl, trialkyl or mixed arylalkyl sulfonium or diaryl, dialkyl or mixed arylalkyl iodonium salt of a photoacid or photobase generator or other thermally stable PAGs or PBGs.

11. The method of Claim 9 wherein the photogenerated acid is hexafluorophosphate (PF6), hexafluoroantimonate (SbF6), tetrakis(pentafluorophenyl)borate ([C6F5J4B), or tris(trifluoromethylsulfonyl)methide acid.

12. The method of Claim 3 wherein the composition contains less than 5% solvent.

13. The method of Claim 3 wherein the composition additionally contains at least one non-fonctional or unreactive resin (C) in an amount from about 0.1% to about 70% by weight of the combined weights of components (A) and (C).

14. The method of Claim 3 wherein the composition additionally contains at least one reactive monomer (D) in an amount from 0% to about 10% by weight of the combined weights of reactive components (A), (D) and (F).

15. The method of Claim 3 wherein the composition contains at least one sensitizer (E) in an amount from about 0.1% to about 10% by weight of component (B).

16. The method of Claim 3 wherein the composition additionally contains at least one adhesion promoter (F) in an amount from 0.1% to about 10% by weight of the combined weights of reactive components (A), (D) and (F).

17. The method of Claim 3 wherein the composition additionally contains at least one light absorbing compound (G) in an amount from about 0.1% to about 10% by weight, based on the total weight of the composition.

18. The method of Claim 3 wherein the composition additionally contains at least one surface leveling agent (H) in an amount from about 0.001% to about 1% by weight of the composition.

19. The method of Claim 3 wherein the composition additionally contains at least one type of particulate or fibrous organic or inorganic filler in an amount from 0.1% to about 80% by weight of the composition.

20. The method of Claim 19 wherein the filler consist of a nanoparticulate solid or mixture of solids with an average particle size of less than 50nm.

21. The method of Claim 1 wherein the film substrate is selected from the group consisting of a polyester film, a polyimide film, a metal foil or a composite material consisting of a metal foil bonded to a polymer film.

22. The method of Claim 21 wherein the film substrate is polyethyleneterephthalate (PET) or polyethylenenaphthalate (PEN) polyester film.

23. The method of Claim 21 wherein the film substrate is a copper foil, an aluminum foil, a stainless steel foil, a nickel foil, a brass foil or a tantalum foil.

24. The method of Claim 21 wherein the film substrate is a copper clad polyimide (PI) or polybenzoxazole (PBO) flexible substrate.

25. The method of Claim 1 wherein the film substrate contains an already coated film of the same or different coating compositions which may or may not be photosensitive and may or may not already be patterned and/or hardened which can be of different solubilities, different photosensitivities or different physical properties.

26. The method of Claim 1 wherein the protective cover film is a polyester film.

27. The method of Claim 1 wherein the slot die coating system is of the standard design.

28. The method of Claim 1 wherein the slot die coating system is of the coathanger design.

29. A method of forming a permanent photoresist pattern, comprising the process steps of:

(i) providing a photoresist element made according to Claim 1

(ii) removing the protective coating from the photoresist element, leaving the layer of photoresist attached to a film substrate;

(iii) laminating the photoresist layer to a second substrate;

(iv) removing the film substrate from the laminated layer of the photoresist on the second substrate;

(v) imagewise irradiating the photoresist layer on the coated second substrate with actinic radiation;

(vi) cross-linking or otherwise changing the solubility of the irradiated areas of the photoresist layer by heating if required;

(vii) developing an image in the photoresist layer with an aqueous base or organic solvent developing medium, thereby forming a relief image in the dry film photoresist layer; and

(viii) optionally, hardening the developed relief image by heating.

30. A method of forming a permanent photoresist pattern, comprising the process steps of:

(i) providing a photoresist element made according to Claim 1

(ii) removing the polymer film substrate from the photoresist element, leaving the layer of the photoresist attached to the film substrate;

(iii) laminating the photoresist layer to a second substrate;

(iv) imagewise irradiating the photoresist layer on the coated second substrate through the protective cover sheet with actinic radiation;

(v) removing the protective coversheet from the laminated, exposed photoresist layer on the second substrate;

(vi) cross-linking or otherwise changing the solubility of the irradiated areas of the photoresist layer by heating if required;

(vii) developing an image in the dry film layer with an aqueous base or organic solvent developing medium, thereby forming a relief image in the photoresist layer; and

(viii) optionally, hardening the developed relief image by heating.

31. A cured imaged product of the dry film photoresist made according to Claim 29 or 30 obtained by removal from the second substrate.

32. A method of forming a permanent photoresist pattern, comprising the process steps of:

(i) providing a photoresist element made according to Claim 1

(ii) removing the protective coating from the photoresist element, leaving the layer of photoresist attached to the polymer substrate film or foil substrate;

(iii) imagewise irradiating the photoresist layer on the coated second substrate with actinic radiation;

(iv) cross-linking or otherwise changing the solubility of the irradiated areas of the photoresist layer by heating if required;

(v) developing an image in the photoresist element layer with an aqueous base or organic solvent developing medium, thereby forming a relief image in the photoresist layer;

(vi) optionally, hardening the developed relief image by heating; and

(vii) optionally, removing the cured object from the substrate film or foil.

33. A method of forming a permanent photoresist pattern, comprising the process steps of:

(i) providing a photoresist element made according to Claim 1

(ii) imagewise irradiating the photoresist layer with actinic radiation through either the polymer film substrate or polymer coversheet;

(iii) removing the polymer substrate film or the protective coating from the photoresist element, leaving the layer of the photoresist attached to the remaining polymer substrate film, coversheet film or foil substrate;

(iv) cross-linking or otherwise changing the solubility of the irradiated areas of the photoresist layer by heating if required;

(v) developing an image in the photoresist layer with an aqueous base or organic solvent developing medium, thereby forming a relief image in the photoresist layer;

(vi) optionally, hardening the developed relief image by heating; and

(vii) optionally, removing the cured object from the substrate film or foil.

34. The method of Claims 29, 30, 32 and 33 where photoresist layers are coated onto to both sides of the substrate film or foil and are sequentially or simultaneously imagewise irradiated.

35. The method of forming a photoresist pattern according to Claims 29, 30, 32 or33 where the actinic radiation is ultraviolet rays, X rays or electron beams.

36. The method of using a photoresist pattern according to Claims 29, 30, 32 or 33 wherein:

(i) the cured object is not removed from the substrate;

(ii) relief image is used as an etch mask protecting the covered areas of the substrate while the exposed areas are being etched by an appropriate etch solution;

(iii) optionally, the relief image is stripped or otherwise removed from the selectively etched substrate.

37. The method of using a photoresist pattern according to Claims 29, 30, 32 or 33 wherein:

(i) the cured object is not removed from the substrate;

(ii) the relief image is used as a plating mask allowing the exposed areas to be metalized by an appropriate metallization process;

(iii) optionally, the relief image is stripped or otherwise removed from the selectively etched substrate.

38. The method of Claim 37 wherein the metallization process is electrolytic metal plating.

39. The method of Claim 37 wherein the metallization process is electroless metal plating.

40. The method of Claim 37 wherein the metallization process is the application of a metal containing paste.

41. The cured imaged product made according to the process of Claims 29, 30, 32 or 33 when it is used in the manufacture of electronic components, micro-electromechanical system (MEMS) components, micromachine components, microfluidic components, bioMEMS

components, array structures, separation and analysis platforms, cell growth platforms, micro total analysis system (μ-TAS) components, medical devices, skin patches, wearable or implantable components, micro optical or waveguide components, optical interconnects, waveguides, optical switches, optical displays, backplanes, diffuser or reflector elements or protective coatings for optical, LED or OLED components, microreactor components, electroconductive layers, lithography, galvanoforming, abforming (LIGA) components, displays, forms and stamps for microinjection molding and microembossing, screens or stencils for fine printing applications, MEMS and IC packaging components, cavities, walls/dams, cover lids, IC packaging, passivation or stress/buffer coats, die attach and no- flow underf?llers, wafer level packaging, wafer bonding, chip stacking, 3-D interconnects, integrated passive devices and printed wiring boards, high density interconnects, solder masks, inner layers.

「特表2008-541175およびWO2006124552より引用」

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フォトレジスト素子を形成する方法

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、スロットダイコーティングシステムを使用してフォトレジスト素子を形成する方法に関する。本発明は、又、フォトレジスト素子を使用して作製される複合物品に関する。
【背景技術】
【0002】
光画像形成性コーティング(一般的にフォトレジストとして知られている)は、現在、広く半導体及び微細機械加工用途で使用されている。そのような用途においては、光画像形成は、基板上の感光性コーティングを、パターン化放射線に露光し、それによってコーティングにおける溶解性変化を誘発して、露光又は非露光領域が、適当な現像液組成物での処理により選択的に除去できるようにして行われる。光画像形成性コーティング、即ちフォトレジストは、放射線への曝露が現像液での溶解性をそれぞれに増加又は減少するポジ又はネガ型のいずれであってもよい。
【0003】
超小型電子用途において有用な最も一般的な光画像形成性コーティングは、フィルム形成樹脂、光活性化合物、及び溶剤を含む液体組成物である。これらの組成物は、液体形態で直接に基板に適用され、次いで基板上にコーティングを形成するために乾燥することができ、或いはこれらは、複合フィルムのコーティングされた側が、熱及び圧力の作用下で基板と接触する場合に、光画像形成性コーティングが基板に接着し、次いで、ポリマーフィルムが、基板上に感光層を残して除去されるように、ポリマーフィルム上に液体フォトレジストの実質的に乾燥したコーティングを含む複合フィルムへと最初に形成することができる。説明したタイプの光画像形成性複合フィルムは、一般的に、当該技術分野においては、乾燥フィルムフォトレジスト又はフォトレジスト素子と称される。用語「フォトレジスト素子」とは、基板ポリマーフィルム又はフォイルと保護ポリマーカバーシートとの間に適用される光画像形成性組成物である。用途によって、そのような乾燥フィルムフォトレジスト(又はフォトレジスト素子)は、特に、更に高い処理量、コーティングの均一性、及び低コストの適用方法を与える厚いフィルムに関して液体フォトレジストを超える利点を与える場合がある。乾燥フィルムフォトレジストは、コーティングされた基板が不規則形状(丸くない)で、基板が液体フォトレジスト中に存在する溶剤と相溶性ではない場合又は基板が、技術的若しくは経済的理由で、溶剤を除去するのに必要な時間及び温度の条件下で焼成することができない場合に特に有用である。一般的に、乾燥フィルムフォトレジスト組成物は、幾つかの従来のコーティング技法の1つを使用して第1基板上にコーティングされる液体光画像形成性組成物で作製されている。液体光画像形成性組成物中の溶剤の実質的な部分は、加熱又はその他の適当な加工処理により除去されて第1基板上に乾燥フォトレジスト層を形成する。この方法は、一般的に、100μm以下の単一コーティング厚さに限定される。その後、乾燥フィルムフォトレジストは画像化され、この第1基板上で又は第2基板上に転写された後に従来の加工処理により現像される。次いで、これらの画像化された乾燥フィルムは、従来のストリッピング又はフォトレジスト除去処理(この場合は、このフォトレジスト層は一時的なフォトレジストである)によりその基板から除去されるか又は硬化されて、最終使用用途(この場合は、このフォトレジスト層は永久フォトレジストである)の一部となることができる。
【0004】
異なる光画像形成性組成物に関して多数の提案が従来技術において成されてきた。これらの配合物の多くはエポキシ化合物を含む。例えば、米国特許第5264325号を参照のこと。その特許では、フォトレジスト材料は、コーティング方法、例えば、或る程度のレオロジー特性を必要とする、スピンコーティング又はダイコーティングにより適用できるように配合されなければならないことを更に教示している。更に、この組成物は、フィルムの厚さを通して光開始剤を光分解するために露光放射線の十分な透過を与える特性を有さなければならず、粒状物質又は不具合を事実上含まない無傷のコーティングを事実上生成しなければならない。このフォトレジストは、顕著な劣化、又は接着性の損失なしに、はんだ又はインク抵抗性又は強靭性などの適用に耐える適当な物理的及び化学的性質を有さねばならない。フォトレジストがその他の目的、例えば、エッチングフォトレジスト等に使用される場合は、その他の特性が必要とされる可能性がある。
【0005】
その他にも、多数の米国特許及びその他の文献が乾燥フィルムフォトレジストの調製及び使用を教示している。これらの文献としては、米国特許第3496982号、第3526504号、第3547730号、第4193797号、第4193799号、第4260675号、第4624912号、第5077174号、及び第6204456号が挙げられる。文献のほとんどは、種々のコーティング方法を使用して、有機溶剤中の感光性組成物の溶液をコーティングすることによりフォトレジスト素子を調製している。米国特許第6060215号は、ポリエチレンテレフタレート基板フィルム上での感光性樹脂組成物の溶液スロットダイコーティングを明白に記載しており、この方法は、多数の現代のフォトレジスト素子の調製で普及している。
【0006】
スピンコーティングに適した、上で開示された組成物を基にしたネガ型フォトレジストは、MicroChem Corp.、Newton、MA、USAにより販売されており、産業的に、特にMEMSデバイスの製造において使用されている。例えば、MicroChemにより一般的に提供される製品、「SU-850」は、1000~3000rpmでスピンコーティングして、30~100ミクロンの範囲の厚さのフィルムを生成することができ、露光及び現像後に、100ミクロンを超えるフィルム厚さで10:1を超えるアスペクト比を有する画像を生成することができる。よりハイソリッド化又はよりローソリッド化したものは、1ミクロン未満まで及び200ミクロンより上まで、単一コーティング方法により得ることのできるフィルム厚さの範囲を拡大する。溶液のキャスティングは、1~2mm以上の厚さのフィルムを得ることができる。米国特許第4882245号は、マイラー(Mylar)フィルム等の担体媒体上にコーティングした場合の乾燥フィルムフォトレジストとしてそのような材料の用途を記載している。米国特許出願第10/945334号及びKieningerらの論文(Proceedings μTAS2004、Malmo、363頁(2004年))は、その他の同様の乾燥フィルム材料を記載している。米国特許出願公開第2004/0233261号は、マイラーディスク上に組成物の液体溶液をスピンコーティングし、続いて構造化シリコンウエハ上へ積層することによるマイラー上のSU-8素子の調製を記載している。
【0007】
米国特許第4882245号及び第4940651号は、8つの平均エポキシド官能性を有する88%までエポキシ化されたビスフェノールAホルムアルデヒドノボラック樹脂及び可塑剤として役立つ反応性希釈剤と、カチオン性光開始剤との混合物からなる、プリント基板で使用するための光画像形成性カチオン重合性組成物を開示している。開示されている反応性希釈剤は、単官能性又は二官能性脂環式エポキシドであり、好ましくは、10~35重量%の固形分であった。又、永久層としてのこれらの配合物の使用も開示されていて、この層は基板から除去されずに、例えば、プリント基板上の誘電体層等の構造の一部となる。そのような配合物は、又、感光性素子を形成するために使用することができる。
【0008】
米国特許第5026624号、第5278010号、及び第5304457号は、10~80重量%の、ビスフェノールAとエピクロロヒドリンとの縮合生成物、20~90重量%のエポキシ化ビスフェノールAホルムアルデヒドノボラック樹脂、及び35~50重量%の、テトラブロモビスフェノールAのグルシジルエーテルと、100重量部当たり0.1~15部のカチオン性光開始剤との混合物からなる、はんだマスクとしての使用に適した光画像形成性カチオン重合性難燃剤組成物を開示している。カーテンコーティング、ロールコーティング、及び巻き線ロッドコーティングがコーティング方法として使用されている。この組成物は、又、乾燥フィルムフォトレジストの中に作ることもできる。
【0009】
種々の基板上への感光性組成物のその他のコーティング方法が記載されている。例えば、Chenの米国特許第4323637号は、印刷版にとって有用な感光性素子の製造のための押出し方法を記載している。ここでは、100%固体の弾性ブロックコポリマー組成物がスクリュー押出機で熱溶融され、冷却したメルトの自立シートを生成するためにシートダイを通して、冷却されたキャスティングホイール上に押出される。次いで、これは基板フィルム及び保護カバーシートフィルムとの間に差し込まれ、プラテンプレス又はカレンダーロールでホットプレスされ、約0.012~約6mmの厚さの感光性層を形成する。同様に、Gossの米国特許第5735983号は、ニップなしの様式で、フレキソ印刷版のための自己積層を達成するために、移動する担体上への光硬化性ポリマーの押出しを記載している。ここでは、成分はスクリュー押出機で溶融され、シートダイに一定量が送られ、次いで、移動する担体ウェブ上に自己積層される。冷却後、1つ又は複数の研磨工程が、ポリマーシートの均一な厚さを確実にするために使用される。0.5~7.5mmの厚さを得ることができる。これらの2つの事例では、感光性又は光硬化性組成物は、最初に自立シートで押出され、次いで、基板フィルムに適用され、押出されたフィルム表面の品質は、許容される品質表面を得るために更に加工処理できるので重要ではない。更に、Bentleyの米国特許第5720820号は、コーティングするための物品へフィルムを運ぶために空気流を使用する、断続的なフィルムをスロットダイコーティングするための装置を記載している。
【0010】
Nakamuraの米国特許第5633042号は、ガラス繊維布上に、硬化剤を含む感温性エポキシメルトをスロットダイコーティングし、コーティングをガラス繊維布中に更に溶融することにより電気絶縁材料として使用するためのプレプレッグ部品を形成する方法を記載している。2つの成分は、別々にろ過され且つ計量され、素早く混合され、次いで、特定の温度、平均滞留時間及び低剪断条件下でコーティングされることが必要である。コーティングされたフィルム表面の品質は重要ではなく、温かいプレプレッグ材料は、2つのプレート又は圧縮ローラー間で実際に押圧され、平坦で平滑な表面を得る。
【0011】
Enlowの一連の米国特許(第6254712号、第6336988号、第6547912号、及び第6773804号)は、自動車コーティング、外装側線、及び光学的に透明なポリマーフィルム等での使用のための保護及び装飾フィルムのための無欠陥素子を製造するために光学的に透明なコーティングを形成するための無溶剤押出しダイコーティングを記載している。やはり一軸スクリュー押出機が、メルトを押出しダイに供給するために使用され、移動する可撓性担体シート上にキャストされるフィルムを形成する。これらのブレンドされたフルオロポリマー/アクリルポリマーフィルムは非常に温度安定性であり、全く感光性成分を含まない。一般的な厚さは、約25~75μm(0.025~0.075mm)の範囲である。
【0012】
フォトレジスト素子は文献に相当頻繁に記載されているが、これらはそれぞれ問題を持っている。そのような問題の1つは、Mimuraの米国特許第6368722号に記載されているように、基板フィルムに対するコーティングされたフィルムの接着性である。従って、Mimura特許及びTaylorの米国特許第6001532号等に記載されているように、基板フィルムを均一にコーティングすることができるようにするために、異なる化学組成物の剥離層で基板フィルムを予備コーティングし、次いで、感光性コーティングからカバーシート及び基板フィルムを簡単に除去することが多くの場合必要である。Enlowの米国特許第6254712号は、ポリマー材料を、高度に透明な、本質的に無傷の薄いフィルム層に押出すことの困難性を記載し、押出し技法は、速いライン速度で且つ低コストで高い光学的品質のフィルムを製造するのにうまく適合できていないことに言及している。
【0013】
感光性コーティングを適用するためのその他の広く使用されている方法はスロットダイコーティングであり、液体キャスト溶液が感光性素子に対して上述のようにコーティングされるか、100%固体のホットメルト組成物が、移動する基板上に直接スロットダイコーティングされる。後者の方法は、水分透過性おむつライナー(米国特許出願公開第2002/0019187号)、ディスプレイ用途のための複数層拡散フィルム(米国特許第6636363号)、接着テープ(米国特許第5738939号)、及び研磨ベルト(米国特許第5565011号)等の多種多様な物をコーティングするために広く使用されている。
【0014】
スロットコーティングは、接着剤産業の主力方法である。スロットコーティング方法では、コーティング液体の供給のために接続されているスロットダイは、コーティングウェブ又は単純にウェブとして当該技術分野で知られている移動する基板の近傍に配置される。コーティング液体はダイを通して基板上に堆積され、ウェブ上に連続した均一な薄い液体コーティングを生成する。ホットメルトスロットダイ被覆方法は、光硬化性エポキシ組成物を含む広範囲の基板上に接着剤をコーティングするために広く使用されている。そのような例証的用途の1つは、Follettの米国特許第5565011号で示されていて、光硬化性ホットメルトコーティング性感圧接着剤組成物のコーティング形成層がPETフィルム上にスロットダイコーティングされる。次いで、コーティング形成層は、普通は加工処理問題を示す積層を介して適当な裏打ち材料に適用される。次いで、コーティング形成層は、研磨ベルト等の研磨物品の製造において使用される。好ましい組成物は、エポキシ含有材料、ポリエステル成分及び光開始剤の有効量を含む。組成物は光硬化性であるが、乾燥フィルムフォトレジスト組成物にとって必要とされる範囲まで光画像形成性ではない点に留意されるべきである。又、そのような接着剤フィルムのコーティング品質は、フォトレジスト素子にとって必要とされる水準にはない。
【0015】
これらの多数の文献は、乾燥フィルム材料を調製するための種々のフォトレジスト配合物及び方法を教示しているが、現代的な乾燥フィルム配合物を調製するための良好な方法に対する要求がなお存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明は、それらの現代的な乾燥フィルム用途のための乾燥フィルム材料を調製するための多目的、低コスト方法を用意することによりその要求に対する解決策を提供する。本発明は、溶液キャスト又は押出しコーティング技法の代替である、ホットメルトスロットダイ被覆方法を提供する。厚さが僅か数ミクロン~数mmを超える均一なフィルムが、単体の装置を使用して、コーティング速度及びコーティング比率を変えるだけでこの方法で調製することができる。本発明技法の使用は、高価な溶剤を回避し、VOCの放出を生まず、溶剤キャスティングに関連する相互汚染を回避する利点を提供する。本発明による方法は、ライン速度の増加、製造プロセスにおける工程の除去、コーティング厚さの変化における高い汎用性、及びコーティング方法に対する全体的なコスト削減の更なる利点を有する。
【0017】
(発明の概要)
本発明は、フォトレジスト素子の調製及びそれらのフォトレジスト素子を使用して作製される乾燥フィルムフォトレジストの複合物品に関する。そのような物品は、紫外線(UV)、X線又は電子ビームリソグラフィーで加工処理することのできる、電子部品、微小電気機械システム(MEMS)部品、微小機械部品、微細流体部品、バイオMEMS部品、マイクロ総合分析システム(μ-TAS)部品、医学デバイス、マイクロ光学又は導波管部品、マイクロ反応器部品、導電性層、リソグラフィー電鋳成形(LIGA)部品、マイクロ射出成形及びマイクロエンボス加工のためのディスプレイ、型及びスタンプ、高品位印刷用途のためのスクリーン又は型板、MEMS及びICパッケージ部品(不動態化又は応力/緩衝膜、ダイ接着剤及び非流動アンダーフィル等)、ウエハレベルパッケージ(ウエハ結合、チップ積層、三次元インターコネクト等)、集積受動部品及びプリント配線板(高密度インターコネクト、はんだマスク、中間層等)の製造にとって有用である。適当な電子部品用途としては、誘電体層、絶縁層、ウエハ結合層及び光伝導性波長回路が挙げられる。光学的用途としては、光学インターコネクト、導波管、光学スイッチ、スペーサー、光学ディスプレイ、可撓性OLED、バックプレーン、光学用拡散体若しくは反射体素子又は保護コーティング、LED又はOLED部品を挙げることができる。その他の使用としては、その他の光画像形成性層のための樹脂又はポリマー基板として、或いはナノインプリントリソグラフィー若しくは広い面積のディスプレイ用途等のパターン化された構造のためのUV又はホットエンボス加工のためのフィルムとして並びに生化学分析のためのアレイの分離、分析及び調製のための構造の構築及び生物学的材料のための細胞成長プラットホームの構築におけるフィルムとしての使用が挙げられる。なおその他の適当な用途としては、例えば微細流体又は光学デバイスで使用される埋め込みチャンネル及び空気連絡構造の加工における、或いはインクジェットのヘッドの貯蔵部、流体チャンネル又はノズル層のためのカバーシートとしての使用が挙げられてもよい。
【0018】
従って、本発明の1つの態様は、(1)ホットメルトフォトレジスト組成物を調製する工程、(2)ホットメルトフォトレジスト組成物を、スロットダイコーティングシステムを使用して基板に適用する工程、(3)ホットメルトを十分に冷却して流動を防ぐ工程、及び(4)保護カバーシートを部分的に冷却された組成物の反対側の表面に適用し、それによってフォトレジスト素子を形成する工程を含む、フォトレジスト素子を形成する方法に関する。
【0019】
本発明のなおその他の態様は、上記工程により形成されるフォトレジスト素子を使用して、更に、(1)任意選択的に、フォトレジスト素子から基板フィルム又は保護カバーシートを除去し、基板又はカバーシート又は両方に結合したフォトレジスト素子の層を残す加工工程、(2)任意選択的に、フォトレジスト素子の層を第2基板に積層する加工工程、(3)任意選択的に、第2基板上のフォトレジスト素子の積層された層からフィルム基板を除去する加工工程、(4)フォトレジスト素子層を化学線で画像状に照射する加工工程、(5)フォトレジスト素子層から既に除去されてない場合は、フィルム基板、第2基板又は保護カバーシートの少なくとも1つを除去する加工工程、(6)加熱することによりフォトレジスト素子の層の照射された範囲を架橋する加工工程、(6)任意選択的に、現像溶液でフォトレジスト素子の層において画像を現像し、それによってフォトレジスト素子層にレリーフ画像を形成するか、又は更なるフォトレジスト素子を用いて工程(1)からのプロセスを繰り返す加工工程、及び(7)任意選択的に、現像されたレリーフ画像を加熱することにより硬化する加工工程、を含む、永久フォトレジストパターンを形成する方法に関する。
【0020】
(発明の詳細な説明)
(光画像形成性コーティング組成物の説明)
本明細書及び特許請求の範囲において使用される「無溶剤」という用語は、5重量%未満の溶剤、好ましくは1重量%の溶剤、最も好ましくは本質的に溶剤又は揮発性成分を含まない組成物を意味する。
【0021】
本発明の光画像形成性コーティング組成物は、(A)少なくとも1つの多官能性樹脂、及び(B)少なくとも1つの光酸発生剤又はその他の熱安定性感光性材料を含む。
【0022】
適用可能な多官能性樹脂としては、ビニルエーテル、シリコーン、ポリウレタン、ホルマール、アセタール、t-ブチルエステル、t-ブトキシカルボニルエステル等の広範囲の反応性材料が挙げられる。1つの好ましい実施形態においては、多官能性樹脂は、完全に若しくは部分的にエポキシ化されたノボラック樹脂若しくは脂環式樹脂又はこれらの混合物である。更に好ましくは、多官能性樹脂(A)は、約150~500g/当量のエポキシド当量重量を有する完全に又は部分的にエポキシ化された多官能性ノボラック又は脂環式樹脂である。最も好ましくは、多官能性樹脂は、約195~230g/当量のエポキシド当量重量を有するエポキシ化8官能性ビスフェノールAノボラック樹脂である。又、最も好ましい多官能性樹脂は、2つ以上の多官能性樹脂の混合物である。その他の好ましい多官能性樹脂は以下の実施例で説明される。
【0023】
本明細書で使用される「多官能性」という用語は、組成物が化学線に露光された場合及び任意選択的に、その後に加熱された場合に形成される酸又は塩基又はその他の感光性材料と反応性である2つ以上の化学部分を有する任意の樹脂材料を意味する。光で発生した酸又は塩基により開始されるそのような反応としては、反応性種が、組成物それ自体におけるその他の成分と反応性であるか又はこれらの多官能性樹脂自体における異なる反応性部分間で反応性である広範囲の系が挙げられる。
【0024】
ビスフェノールAノボラックエポキシ樹脂は、本発明での使用に特に適していて、ビスフェノールAノボラック樹脂とエピクロロヒドリンを反応させることにより得ることができる。4000~7000の範囲の重量平均分子量を有する樹脂は特に好ましい。Resolution PerformanceProducts、Houston、Texasにより作製されたEpicoat(登録商標)157(エポキシドの当量当たり180~230g樹脂のエポキシド当量重量(g樹脂/当量又はg/等量)及び80~90℃の軟化点)等は、本発明での使用に適したビスフェノールAノボラックエポキシ樹脂の好ましい例として挙げられる。使用に適した更なるエポキシ樹脂の例は、Nippon Kayaku Co.、Ltd.ofTokyo、Japanから入手できるNC-3000H樹脂及びNER-7604樹脂である。これらの任意選択のエポキシ樹脂は、樹脂Aの50重量%を超える量で使用することができる。フェノール-ノボラックエポキシ樹脂、トリスフェノールメタンエポキシ樹脂等はその他の代替的エポキシ樹脂の例として挙げられる。多官能性樹脂は組成物に更なる特性、例えば難燃性等を与えるために使用することができ、Dow Chemical社のDER542等のエポキシ化テトラブロモビスフェノールAホルムアルデヒドノボラック樹脂又はポリマーリン誘導体を挙げることもできる。
【0025】
様々な多官能性脂環式エポキシ樹脂は、又、単独で又は上記の樹脂との組合せで使用することができる。これらとしては、特にDowChemical社からERL 4221Eとして又はHuntsmann社からAraddite CY179として入手できる3,4-エポキシシクロヘキシル3’-4’-エポキシシクロヘキサンカルボキシレート、Dow Chemical社からERL4299として入手できるビス(3,4-エポキシシクロヘキシル)アジペート、ジシクロペンタジエンジエポキシド、4-ビニルシクロヘキセンジエポキシド及びリモネンジエポキシド等の樹脂が挙げられる。これらの中では、3,4-エポキシシクロヘキシル3’-4’-エポキシシクロヘキサンカルボキシレート、ビス(3,4-エポキシシクロヘキシル)アジペート及びジシクロペンタジエンジエポキシドが好ましい脂環式エポキシ樹脂である。
【0026】
活性光線、例えば紫外線等により照射された場合にプロトン酸を発生する化合物は、本発明で使用される光酸発生剤(B)として好ましい。芳香族ヨードニウム錯塩及び芳香族スルホニウム錯塩が例として挙げられる。ジ-(t-ブチルフェニル)ヨードニウムトリフレート、ジフェニルヨードニウムテトラキス(ペンタフルオロフェニル)ボレート、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロアンチモネート、ジ(4-ノニルフェニル)ヨードニウムヘキサフルオロホスフェート、[4-(オクチルオキシ)フェニル]フェニルヨードニウムヘキサフルオロアンチモネート等は、使用することのできる芳香族ヨードニウム錯塩の具体例として挙げられる。更に、トリフェニルスルホニウムトリフレート、トリフェニルスルホニウムヘキサフルオロホスフェート、トリフェニルスルホニウムヘキサフルオロアンチモネート、トリフェニルスルホニウムテトラキス(ペンタフルオロフェニル)ボレート、4,4’-ビス[ジフェニルスルホニウム]ジフェニルスルフィド、ビス-ヘキサフルオロホスフェート、4,4’-ビス[ジ(β-ヒドロキシエトキシ)フェニルスルホニウム]ジフェニルスルフィドビス-ヘキサフルオロアンチモネート、4,4’-ビス[ジ(β-ヒドロキシエトキシ)(フェニルスルホニウム)ジフェニルスルフィド-ビスヘキサフルオロホスフェート、7-[ジ(p-トリル)スルホニウム]-2-イソプロピルチオキサントンヘキサフルオロホスフェート、7-[ジ(p-トリル)スルホニオ-2-イソプロピルチオキサントンヘキサフルオロアンチモネート、7-[ジ(p-トリル)スルホニウム]-2-イソプロピルテトラキス(ペンタフルオロフェニル)ボレート、フェニルカルボニル-4’-ジフェニルスルホニウムジフェニルスルフィドヘキサフルオロホスフェート、フェニルカルボニル-4’-ジフェニルスルホニウムジフェニルスルフィドヘキサフルオロアンチモネート、4-t-ブチルフェニルカルボニル-4’-ジフェニルスルホニウムジフェニルスルフィドヘキサフルオロホスフェート、4-t-ブチルフェニルカルボニル-4’-ジフェニルスルホニウムジフェニルスルフィドヘキサフルオロアンチモネート、4-t-ブチルフェニルカルボニル-4’-ジフェニルスルホニウムジフェニルスルフィドテトラキス(ペンタフルオロフェニル)ボレート、ジフェニル[4-(フェニルチオ)フェニル]スルホニウムヘキサフルオロアンチモネート等は、使用することのできる芳香族スルホニウム錯塩の具体例として挙げることができる。或る種のフェロセン化合物、例えば、Ciba SpecialtyChemicals社のIrgacure261製品等が使用することができる。光開始剤(B)は単独で又は2つ以上の化合物の混合物として使用することができる。プロピレンカーボネート等の担体溶剤における溶液としての光開始剤(B)が同様に使用することができる。
【0027】
好ましい開始剤というものは存在しないが、最も頻繁に使用される光開始剤は、式1として以下で示される構造を有するトリアリールスルホニウム塩若しくはトリアリールスルホニウム塩の混合物、又は式2として以下で示される構造を有するジアリールヨードニウム塩(ここで、Arは同じアリール基又はアリール基の混合物を表すことができる)からなる光酸発生剤である。トリアルキルスルホニウム若しくはジアルキルヨードニウム又は混合アルキルアリール塩も使用することができる。最も普通に使用されるものは、ヘキサフルオロホスフェート又はヘキサフルオロアンチモネート塩であるが、その他の強酸塩、例えば、テトラ(ペルフルオロフェニル)ホウ酸又はトリス(トリフルオロメチルスルホニウム)メチド等も利用できる。そのような材料は、プロピレンカーボネートに溶解した式1の化合物の混合物の、それぞれに、PF6及びSbF6塩の約50%溶液からなる、CYRACURE(登録商標)カチオン系光開始剤UVI-6990又はUVI-6976の商標名でDowChemical社から;CPI-100P又はCPI-101A(プロピレンカーボネートに溶解した式1の、それぞれに本質的に純粋なPF6及びSbF6塩の約50%溶液からなる)、及びCPI-110A(100%固体SbF6塩)の商標名でSan Apro社から;Irgacure 125(プロピレンカーボネートに溶解した式2の本質的に純粋な固体PF6塩からなる)の商標名でCiba Specialty Chemicals社から;並びにOPPI(式2の本質的に純粋な固体SbF6塩からなる)の名称でHampford Researchから市販されている。更に、式2の本質的に純粋な固体PF6塩も、Hampford ResearchからOPPI-PF6の名称で入手できる。その他のものとしては、それぞれに、K-1及びRhodosil 2074の商標名で、San Apro社又はRhodiaElectronicsCatalysisから市販されているテトラ(ペルフルオロフェニル)ボレート塩が挙げられる。最も好ましい光開始剤は、任意の添加される溶剤を含まないそれらの塩である。
【0028】
式1:
【化1】
イメージ ID=000002

【0029】
式2:
Ar-I-Ar X-
【0030】
使用することができる多官能性樹脂(A)の量は、好ましくは、成分(A)及び(B)の合計重量の約99.9重量%~約85重量%であり、更に好ましくは、それらの2つの成分の約99重量%~約90重量%、最も好ましくは、約98重量%~約93重量%である。(B)が溶液として使用される場合は、(B)は活性含有量のみの重量で計算される。
【0031】
使用することができる光酸発生剤化合物又はその他の熱安定性感光性材料(B)の量は、好ましくは、成分(A)及び(B)の合計重量を基準にして、約0.1重量%~約15重量%である。(A)及び(B)の合計重量を基準にして、約1重量%~約10重量%の(B)を使用することが更に好ましく、最も好ましくは、約1重量%~約7重量%を使用することである。
【0032】
成分(A)及び(B)に加えて、組成物は、次の添加材料の1つ又は複数を任意選択的に含んでもよい:(C)1つ又は複数の非官能性又は非反応性多官能性樹脂;(D)1つ又は複数の反応性モノマー;(E)1つ又は複数の光増感剤;(F)1つ又は複数の接着促進剤;(G)染料、顔料及び蛍光物質を含む1つ又は複数の光吸収化合物;(H)1つ又は複数の表面平滑剤。成分(A)~(H)を含めて更に、組成物は、流動調節剤、熱可塑性及び熱硬化性有機ポリマー及び樹脂、並びに有機及び無機充填剤材料を含むがこれらに限定されない更なる材料を任意選択的に更に含んでもよい。
【0033】
任意選択的に、或る実施形態では、組成物において非官能性又は非反応性樹脂(C)を使用することが有益かもしれない。成分(C)に適用される「非官能性又は非反応性樹脂」という用語は、組成物が化学線に露光される場合及び/又は任意選択的にその後に加熱される場合に成分(A)と反応しない樹脂、ポリマー又はオリゴマーを意味する。その化学構造によって、任意選択の樹脂(C)は、光画像形成性コーティングのリソグラフコントラストの調整、フォトレジストフィルムの光吸収度の変更、或いはコーティングの強靭性若しくは伸び又はこれらとその他の物理的特性の組合せの改良のために使用することができる。これらは、特に、アクリレート及びメタクリレート樹脂、アクリレート及びメタクリレートホモポリマー及びコポリマー、メタクリレートモノマー、例えば、ペンタエリスリトールテトラ-メタクリレート及びジペンタエリスリトールペンタ-及びヘキサ-メタクリレート等、メタクリレートオリゴマー、例えば、ウレタンメタクリレート等、ポリエステルポリメタクリレート等を含んでもよい。ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリカーボネート等は、添加することができる熱可塑性樹脂のその他の例として挙げられる。使用に適した任意選択の樹脂のなお更なる例としては、熱可塑性ポリエステル樹脂、例えば、ポリエチレンテレフタレートアジペート、ポリブチレンテレフタレートセバケート等、熱可塑性ポリアミド樹脂、例えば、Creanova社のVersamelt等、熱可塑性ポリビニルエーテル、例えば、BASF社のLutonalA等、ポリオールポリプロピレングリコール又は変性大豆、トウゴマ及びリンシードの油、ノボラック樹脂、例えば、ResolutionPerformance Products社のEpon 828等、可塑剤、例えば、DuPontDow社製のENGAGE(登録商標)等、Borden Chemical社のシロキサン変性フェノールノボラック樹脂SD-788A、KratonPolymers社のKraton G及びChisso社のSILAPLANEのような応力変性剤、KratonPolymers社の分枝オレフィンポリマーL-1203並びにNipponSoda社の水素化ポリブタジエンGI-1000、2000、及び3000等の粘着付与剤、テトラブロモビスフェノールAノボラック又はリン含有ポリマー及びCreanova社のVersamelt732等の相互侵入網目ポリマー等の難燃剤が挙げられる。使用される成分(C)の量は、好ましくは、成分(A)及び(C)を一緒にした重量の約0.1重量%~約70重量%とすることができる。
【0034】
任意選択的に、或る実施形態では、本発明による組成物において反応性モノマー化合物(D)を使用することが有益かもしれない。グリシジル又はビニルエーテルは、使用することのできる反応性モノマー(D)の例である。2つ以上の官能性基を有する化合物が好ましく、ジエチレングリコールジグリシジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、ペンタエリスリトールテトラグリシジルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、トリエチレングリコールジビニルエーテル、シクヘキサンジメチロールビニルエーテル等が例として挙げられる。グリシジルエーテルは単独で又は2つ以上の混合物として使用することができる。脂肪族及び芳香族単官能性及び/又は多官能性オキセタン化合物は、本発明で使用することのできる任意選択の反応性モノマー(D)の別のグループである。使用することのできる脂肪族又は芳香族オキセタン反応性モノマーの具体例としては、3-エチル-3-ヒドロキシメチルオキセタン、3-エチル-3-フェノキシメチルオキセタン、キシレンジオキセタン、ビス(3-エチル-3-オキセタニルメチル)エーテル等が挙げられる。これらの単官能性及び/又は多官能性オキセタン化合物は、単独で又は2つ以上の混合物として使用することができる。脂環式エポキシ化合物は、又本発明で反応性モノマー(D)として使用することができ、3,4-エポキシシクロヘキシルメチルメタクリレート及び3,4-エポキシシクロヘキシルメチル-3’,4’-エポキシシクロヘキサンカルボキシレートが例として挙げられてもよい。使用する場合、使用される(D)の量は、好ましくは、反応性成分(A)、(D)及び(F)の合計量の0.1重量%~約10重量%とすることができる。
【0035】
任意選択的に、組成物において光増感剤化合物(E)を含むことが有用なことがあり、その結果更なる紫外線が吸収され、吸収されたエネルギーがカチオン光重合開始剤に転移される。従って、露光のための処理時間が減少する。アントラセン、N-アルキルカルバゾール、及びチオキサントン化合物は、本発明で使用することのできる光増感剤の例である。9位及び10位にアルコキシ基を有するアントラセン化合物(9,10-ジアルコキシアントラセン)は、好ましい光増感剤(E)である。メトキシ基、エトキシ基、及びプロポキシ基等のC1~C4アルコキシ基は、好ましいアルコキシ基として挙げられる。9,10-ジアルコキシアントラセンは、又、置換基を有することができる。フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、及びプロピル基等のC1~C4アルキル基、スルホン酸基、スルホネートエステル基、カルボン酸アルキルエステル基等が置換基の例として挙げられる。メチル、エチル、及びプロピル等のC1~C4アルキルは、スルホン酸アルキルエステル基及びカルボン酸アルキルエステル基のアルキル部分の例として与えられる。これらの置換基の置換位置は、好ましくは、アントラセン環系の2位置である。9,10-ジメトキシアントラセン、9,10-ジエトキシアントラセン、9,10-ジプロポキシアントラセン、9,10-ジメトキシ-2-エチルアントラセン、9,10-ジエトキシ-2-エチルアントラセン、9,10-ジプロポキシ-2-エチルアントラセン、9,10-ジメトキシ-2-クロロアントラセン、9,10-ジメトキシアントラセン-2-スルホン酸、9,10-ジメトキシアントラセン-2-スルホン酸メチルエステル、9,10-ジエトキシアントラセン-2-スルホン酸メチルエステル、9,10-ジメトキシアントラセン-2-カルボン酸、9,10-ジメトキシアントラセン-2-カルボン酸メチルエステル等は、本発明で使用することのできる9,10-ジアルコキシアントラセンの具体例として挙げることができる。本発明において有用なN-アルキルカルバゾール化合物の例としては、N-エチルカルバゾール、N-エチル-3-ホルミル-カルバゾール、1,4,5,8,9-ペンタメチル-カルバゾール、N-エチル-3,6-ジベンゾイル-9-エチルカルバゾール、及び9,9’-ジエチル-3,3’-ビカルバゾールが挙げられる。本発明において有用なチオキサントン化合物の例は、2-イソプロピル-チオキサントン及び1-クロロ-2-プロポキシ-チオキサントンである。使用する場合、光増感剤化合物(E)は、好ましくは単独で又は2つ以上の混合物で、成分(B)の約0.1重量%~約10重量%の量で使用することができる。
【0036】
或る実施形態では、基板と乾燥フィルムレジストコーティングとの間により強力な結合を創り出すために組成物に任意選択の接着促進材料を添加することが有用かもしれない。本発明で使用することのできる任意選択の接着促進化合物(F)の例としては、3-グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、3-グルシドキシプロピルトリエトキシシラン、3-メルカプトプロピルトリメトキシシラン、3-メルカプトプロピルトリエトキシシラン、3-メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン等が挙げられる。使用する場合は、これらの化合物は、好ましくは、組成物の合計固形分の約0.1重量%~約5重量%の量で使用することができる。
【0037】
任意選択的に、或る実施形態では、化学線を吸収し、光画像形成性フィルムに色を与え、化学線への曝露により色を変化し又はリン光若しくはレーザー発光を与える光吸収化合物(G)を含むことが有用かもしれない。光吸収化合物は、画像の先端の画像化材料が画像の底部の画像化材料よりも広いような逆先細の形状を有するレリーフ画像断面をより良く与えるために使用することができる。着色化合物は、コーティングされ、画像化されるコーティングの容易な視覚化のために使用することができる。色調変化化合物は、コーティングの露光領域及び非露光領域間を区別するための手段を与える。蛍光物質は、コーティングの画像化部分でフィルムを選択的にリン発光させるための手段を与える。レーザー発光化合物は、フィルムを固体状態レーザー発光源にするための手段を与える。2,4-ジヒドロキシベンゾフェノン及び2,2’,4,4’-テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン化合物、フェニルサリチレート及び4-t-ブチルフェニルサリチレート等のサリチル酸化合物、エチル-2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート、及び2’-エチルヘキシル-2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート等のフェニルアクリレート化合物、2-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-2H-ベンゾトリアゾール、及び2-(3-t-ブチル-2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-クロロ-2H-ベンゾトリアゾール等のベンゾトリアゾール化合物、4-メチル-7-ジエチルアミノ-1-ベンゾピラン-2-オン等のクマリン化合物、ジエチルチオキサントン等のチオキサントン化合物、スチルベン化合物、ナフタル酸化合物、アゾ染料は、本発明で使用することのできる光吸収化合物(G)の具体例として挙げられる。フタロシアニンブルー、フタロシアニングリーン、ヨウ素グリーン、ビクトリアブルー、クリスタルバイオレット、酸化チタン、カーボンブラック、ナフタレンブラック等は、着色剤又は顔料の例として挙げられる。Matsui Shikiso Chemical社のPhotopia及びChromacolorIntl.Ltd.社のChromacolor等の色調可変化合物、スピロインダン等のホトクロミック化合物、メチルバイオレット、ブロモフェノールブルー及びブロモクレゾールグリーン等の酸-塩基指示薬又は当業者に知られている種々の蛍光物質、RhodamineG6、Coumarin 500、DCM(4-(ジシアノメチレン)-2-メチル-6-(4-ジメチルアミノスチリル)-4H-ピラン))、KitonRed 620、Pyrromethene580等のレーザー染料は、単独又は混合物として本発明で使用することのできるその他の光吸収化合物(G)の具体例として挙げられる。顔料又は蛍光物質が使用される場合は、サイズが50ナノメートル未満の粒子を含むナノ粒子組成物を使用することが特に有用である。使用する場合、これらの光吸収化合物は、好ましくは、組成物の全固形分の約0.1重量%~約30重量%の量で使用することができる。
【0038】
適当な表面平滑剤(H)としては、FC430又はFC4430(3M社)等のフルオロ脂肪族エステル、PolyFoxPF-636及びPF-5620(OmnovaSolutions社)等のヒドロキシル末端化フッ素化ポリエーテル、FluorN-561及び562(Cytonix社)等のフッ素化エチレングリコールポリマー、Baysilone 3739等のシリコーン、Modaflow(SurfaceSpecialties社)等のアクリルポリマー平滑剤等が挙げられる。使用する場合、これらの表面平滑剤(H)は、好ましくは、組成物の全固形分の約0.001重量%~約1重量%で存在することができる。
【0039】
更に任意選択の粒状又は繊維状有機又は無機充填剤、例えば、特に、無定形シリカ、酸化ケイ素、酸化アルミニウム、酸化チタン、酸化亜鉛、インジウムスズ酸化物、タルク、粘土、硫酸バリウム、チタン酸バリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、モンモリロナイト粘土、雲母粉末、蛍光体粉末、窒化アルミニウム等の高誘電定数材料の粉末、ポリテトラフルオロエチレン粒子等の低誘電定数材料、炭素又は銀粒子等の導電性材料、熱伝導性材料、難燃剤、フルオロポリマー粉末等の有機充填剤、架橋ポリスチレン粉末、カーボンナノチューブ、金、銀、銅、ニッケル、スズ等の金属及び金属合金、磁気金属若しくは金属合金又はこれらの酸化物等が本発明で使用することができ、使用する場合は、充填剤の含有量は、好ましくは、組成物の約0.1重量%~80重量%とすることができる。50ナノメートル未満のサイズの粒子を含む上記で名前を挙げた充填剤のナノ粒子組成物が特に有用である。これらの小さな粒子は光の散乱が少なく、従って、大きな粒子に比べて、得られる光画像形成性組成物のより優れた解像能力をもたらす。
【0040】
必要に応じて、種々のその他の任意選択の材料、例えば架橋剤等が本発明で更に使用することができる。架橋剤としては、例えば、メトキシ化メラミン、ブトキシ化メラミン、及びアルコキシ化グリコウリル化合物を挙げることができる。Cytec Inductries、West Patterson、NewJerseyのCymel(登録商標)303は、適当なメトキシ化メラミン化合物の具体例である。Cytec Inductries、WestPatterson、NewJerseyのPowderlink(登録商標)1174は、アルコキシ化グリコウリル化合物の具体例である。これらの添加剤等が使用される場合は、本発明の組成物におけるこれらの一般的な含有量は、好ましくは、それぞれ、0.05重量%~3重量%であるが、これは、用途対象との関連で必要に応じて増加し又は減少することができる。
【0041】
事実上、反応性樹脂及び感光性成分を含む任意の光画像形成性組成物は、組成物を溶融し、それをスロットダイまで移送し、ダイを通して流動し、ダイリップを出るのに必要な時間の量に対するホットメルトコーティング条件に対して安定である限り、本発明方法で使用することができる。本発明方法で利用することのできる光画像形成性組成物の具体例としては、米国特許第4193797号、第4193799号、第4624912号、第4882245号、第5077174号、第6204456号、第6239049号、第6794451号、及び米国特許出願公開第2005-0260522号に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない。十分な熱安定性を持たないので本発明方法で使用することのできない組成物の例は、米国特許第3469982号、第4247616号、第6060215号、第6462107号、第6495309号、及び第6716568号に記載されている。
【0042】
本発明のコーティング組成物は、成分(A)及び(B)及び任意選択の成分(C)~(H)及び必要に応じて、その他の任意選択の成分、例えば、有機又は無機充填剤及びその他の添加剤を、任意の順番で、好ましくは、上述の量又は比率で一緒にし、混合物中のいずれの成分の分解温度より下の温度で液体メルト状態まで組成物を加熱しながら、均一に混合し、分散させること等により調製することができる。或いは又、本発明のコーティング組成物は、成分(A)及び(B)及び任意選択の成分(C)~(H)を、好ましくは、上述の量又は比率で一緒にし、適当な溶剤、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ペンタノン、シクロペンタノン、酢酸エチル又はジオキソラン等の適当な溶剤中で均一に混合し、次いで、本質的に溶剤なしのメルトが得られるまで加熱しながら、溶剤を混合物からストリッピング又は蒸留することにより調製することができる。任意選択的に、熱的に安定性の低い成分は、取って置いて、全体の混合処理の最終近くで添加することができる。混合は、パドルミキサー又は撹拌機で撹拌しながら加熱した化学反応器又は混合容器で、又は配合技術では既知の同様な装置で行うことができ、或いは一軸又は二軸スクリュー押出機の加熱バレルの領域内で行うことができる。次いで、溶剤溶液又は液状メルトは高効率濾過に掛けられ、コーティング混合物から10μmを超えるサイズの汚染物質を除去する。組成物は未だ熱い内に直ちに使用することができ、又は後日に使用するために包装することもできれば貯蔵することもできる。
【0043】
乾燥フィルムフォトレジストの複合物品は少なくとも2つの層を含む。第1層は、有機ポリマーフィルム又は金属フォイル或いは両者の組合せを含む可撓性フィルムであり、一般的に、担体シート、ウェブ又はウェブ材料として当該技術分野では知られている。任意選択的に、ウェブ材料は、光画像形成性又は非光画像形成性樹脂フィルムの単一層又は複数層を有する複合構造とすることができる。第2層は、上述の光画像形成性コーティング組成物の乾燥された又は実質的に乾燥されたコーティングである。任意選択的に、その他の層は、改良された湿潤又は脱湿潤特徴を与えるために設計されたウェブ材料上の薄いコーティングとして又は乾燥されたフォトレジストコーティング上に置かれる保護カバーフィルムとして存在することができる。
【0044】
使用することができるウェブ材料は、液体配合物で湿潤可能な表面を与える;コーティングが基板フィルムに粘着するようにコーティングとの十分な接着性を与える;任意選択的に、フォトレジストコーティングが、複合フィルムが基板に積層され、ウェブが除去される場合にウェブに接着しないように低い十分な接着性を与える;且つその製造中及びその後の使用中の複合物品に十分な寸法安定性を与える、それらのフィルム又はフォイルである。使用に適したウェブ材料の例としては、Dupont-TeijinFilmsから入手できるマイラー(Mylar)(登録商標)ポリエステル等のポリエステルフィルム、Dupontから入手できるKapton(登録商標)ポリイミド等のポリイミドフィルム、銅張りしたポリイミドフィルム、銅、アルミニウム、ニッケル、真鍮、又はステンレススチールフォイル等が挙げられるがこれらに限定されない。その他の使用可能なウェブ材料としては、ポリエチレンナフタレート(PEN)、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)及びポリカーボネート(Lexan)フィルム、真鍮、チタン、タンタル、ニッケル、クロム、タングステン及びモリブデンフォイル等が挙げられる。好ましくは、担体シートは、その低価格によりマイラーA等の配向ポリエチレンテレフタレート(PET)ポリエステルシートである。担体シートの厚さは10μm~150μm厚であることができるが、好ましくは、20~50μmの厚さがその後のコーティング及び積層操作のために最も良く機能する。
【0045】
任意選択的に、保護カバーフィルムは、フォトレジスト層と接触して置かれてもよい。適当な保護カバーフィルムは、ウェブ材料からフォトレジストコーティングを引き離すことなく乾燥フィルムフォトレジストから除去することができるように、フォトレジストコーティングに対して低い接着性を有するが、使用又は貯蔵中にフィルムから分離しないように十分に高い接着性を有さなければならない。保護カバーフィルムの使用は、乾燥フィルムフォトレジストが貯蔵及びその後の使用のためにロールに巻かれる場合に好ましい。使用に適したカバーシートフィルムとしては、ポリエステル、ポリイミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、フルオロポリマー、及びシリコーン又はフルオロポリマー又はこれらのコーティングを有するポリエステルで作製されたフィルムが挙げられる。カバーシートは、好ましくは、10~25μm厚のPETである。
【0046】
光画像形成性コーティング層は、ホットメルト接着剤フィルムを適用するのに普通に使用される方法を使用して溶融状態でウェブ材料に適用される。使用に適したこの方法は、コーティングされるフィルムの幅と長さの両方を横切るコーティングの厚さを制御する手段及び無傷のフィルム表面を提供する。最も好ましい配置は、溶融樹脂を含むための加熱されたポリマー押出機又は加熱された貯蔵部、計量ポンプ、熱い樹脂を制御しながら広げるための加熱された分配マニホールド及び加熱されたコーティングモジュールを含む集積機械装置のシステムであって、それらのそれぞれが、同一又は異なる温度で加熱することができ、そこにおいてウェブ材料はストックロールから巻き戻されて、コーティングモジュールを通り過ぎて連結したシステムを連続的に通過し、次いで、その後の使用のために貯蔵することのできるロール形式で乾燥フィルムフォトレジストを与えるためにロールに再度巻き取られる、集積機械装置のシステムを使用することである。或いは又、コーティングされた素子は、代わりに、巻き取りロールを過ぎて供給することができ、その後の使用のために貯蔵することもできるシートに切断することができる。連結したシステムは、乾燥フィルムフォトレジストのロールを形成する前に保護カバーシートを適用するためのモジュールを更に含んでもよく、フォトレジストコーティングの厚さを監視し、乾燥されたフォトレジストの表面の欠陥を検出するのに使用される測定装置を更に含んでもよい。最も好ましいコーティングモジュールは、一般的にスロットダイコーターと言われ、高さが1mm未満~2mm以下、幅が数cmから150cmを超える範囲のスロット寸法を有するコーティングヘッドにおいて開口する高精密機械加工されたスロットからなる。次いで、ウェブは数mmのこのスロット内を通過し、樹脂は、分配マニホールドで制御された速度でウェブ上に連続して放出される。コーティングの厚さはウェブの速度と樹脂供給速度の組合せで簡単に制御される。
【0047】
感光性素子の製造は、上述のホットメルトを使用して、或いはMay CoatingTechnologies、St.Paul、MNから入手できるもの等のホットメルトプロセッサーで、又は一軸若しくは二軸スクリューポリマー押出機で、冷たい固体樹脂を溶融することにより更に正確に遂行される。揮発性物質及び望ましくない粒状物質は加工処理前にメルトから除去されることが好ましい。次いで、メルトは、メルトプロセッサー又は押出機から、制御された温度及び計量ポンプによる供給速度条件下でスロットダイマニホールドの入口へ供給され、次いで、マニホールドを通り、コーティングリップを通って、移動するウェブ上に供給される。好ましくは、フィルターが計量ポンプとマニホールドの入口との間で使用される。コーティングダイ中の及びダイリップでのメルトの温度はメルト及び樹脂の組成の粘弾特性によって変動する。温度は、樹脂が流動するには十分に高いが、組成物を劣化させる程には高くないものでなければならない。一般的な指標として、温度は、典型的には、90℃~150℃を超える範囲であることができ、ウェブは、5ft/分のように遅く、又は200ft/分を超えて移動させることができる。担体シート(ウェブ)は、上述の可撓性、耐熱性、非弾性、自立性フィルム又はフォイルである。
【0048】
コーティング中、ウェブは、メルトの出口ビーズがウェブ上に直接コーティングされるようにダイリップに極めて近い近傍(2mm未満の隙間)に置かれる。ウェブは、複合フィルムに構造的完全性を与えるコーティングドラムの表面にしっかりと保持される。スロットダイコーティングされた組成物は、ウェブをコーティングドラム上に通しながらコーティングを部分的に硬化するために、担体シート上で、制御された条件下で直ちに冷却される。1つ又は複数の冷却した又は温めた「チル」ロールは、制御された温度降下を達成するために担体シートに接触させて使用することができる。次いで、保護カバーシートは、両者の間に滑らかで均一なシールを与えるために、好ましくは、なお僅かに温かい内に又は徐々に加熱しながら、ウェブをニップローラーに通しながらコーティングの一番上の表面に適用される。次いで、複合素子は巻き取りロール上に巻き取られる。好ましくは、コーティング工程全体は、静電気の制御下にあるクリーンルームの条件下(クラス10又はクラス100)で行われ、担体フィルム及びカバーシート材料は共に、コーティング前に任意の付着した粒状物質を取り除かれる。
【0049】
スロットダイは任意の標準的設計であることができるが、「コートハンガー」型デザインは、ダイを横切るメルトの分配を更に均一に制御し、それによってコーティングの厚さプロファイルを制御するのに好ましい。その他の分配配置は当業者に知られているように使用することができる。ダイの長さは、作製される複合物の幅に依存する。1mm以下の厚さを有するコーティングのためには、ダイを横切る実質的に一定のスロット幅が好ましい。ダイリップはきめ細かく又は滑らかであることができるが、滑らかさが大いに好ましい。最も好ましくは、リップは、コーティングの変動及び欠陥を最小限にするために高度に研磨されるべきである。リップ表面は、コーティング、例えば、電気メッキ、窒化、又はその他の堆積技法で処理して、ダイ表面の滑らかさを改良し、耐腐食性を与え又はリップ全体の流動特性を改良することができる。ダイ及びリップにはステンレス又は工具等級のスチールを使用することが好ましい。
【0050】
1つの実施形態では、乾燥フィルムフォトレジストは、初めにフォトレジスト層から保護カバーシートを引き剥がすか、又は適所にそれを残して、ウェブ基盤材料が、本明細書に記載される方法を使用してその後に画像状に加工処理することができる基板となるように使用される。その他の実施形態では、乾燥フィルムフォトレジストは、初めにフォトレジスト層から保護カバーシートを引き剥がし、フォトレジスト側を基板と接触させて基板上に乾燥フィルムを置き、フォトレジストを、積層デバイスを使用して熱及び圧力の適用により基板に積層し、次いで基盤のウェブフィルムをフォトレジストから引き剥がすことにより使用される。なお第3の実施形態では、基盤のウェブ層は初めに除去され、乾燥フィルムは基板と接触して置かれ、熱及び圧力の適用により基板に積層され、残存カバーシートは適所に残される。これらの操作は、本明細書に記載される方法を使用してその後に画像状に加工処理することができる基板上にフォトレジスト層を形成することとなる。或いは、ウェブ基盤材料は基板として使用することができ、本明細書に記載される方法を使用して保護カバー層を除去し又は除去せずに画像状に加工処理することができる。カバーシートが適所に残される場合は、通常はカバーシートである2枚のフィルムのより薄いフィルムを通して複合物を露光することが好ましい。
【0051】
更に、2つ以上の複数層は同じウェブ基盤の基板上にコーティングすることができる。これらの追加層は、基板の同じ側でも反対の側でも存在できる。これらが基板の同じ側に存在する場合は、これらは、主コーティングローラーの周りに配置した順次コーティングヘッドの使用により第1層と同時にコーティングすることができる。これらが同じ側に存在する場合は、これらは、一般的に、異なる材料の特性を有する同一又は異なる組成の異なる材料である。この実施形態では、カバーシートは適用される最後の被覆の一番上に適用される。複数層は、又、ウェブの反対側にコーティングすることもできる。この場合は、第2フィルムは、第2コーティングローラー上に位置する第2コーティングヘッドで第1層に対してウェブ基盤の反対側にコーティングされなければならず、複合物のコーティングされた側は、そこで初めて第2コーティングローラーと接触して、新たなコーティング層がウェブ基盤の裏側に適用される。カバーシートは、カバーシートが第2コーティングローラーと接触し、適用される組成物とは接触しないように第2コーティングの適用前に適用されることが好ましい。或いは、好ましくは、適用されるカバーシートを有する第1層のコーティングされた複合物の巻き取りロールは、基盤が、複合物又はその上のカバーシートのコーティングされた側がコーティングローラーと接触し、新たなコーティング層が元のウェブ基盤の裏側に適用されるように装着されることを条件に、第2作業のためのウェブ基盤となるために置くことができる。2つのコーティングがウェブの反対側に存在する場合は、これらは一般的に同じ組成物であるが、異なる組成物は使用可能である。追加層は必要に応じて更に適用することができる。
【0052】
固体フォトレジストコーティングは、不透明及び透明領域のパターンを含むフォトマスクを通して、中若しくは高圧水銀ランプの近紫外放射線又はシンクロトロンのX線照射又はその他の照射源を有する露光工具を使用して光画像化することができる。密着、近接、又は投射焼付けが使用することができる。或いは、コーティングは電子ビーム放射線又はその他のタイプの化学線で露光することができる。露光に続いて、露光後焼成(post-exposure-bake)を、コーティングの露光領域における触媒重合反応を促進するために、必要に応じて行うことができる。一般的に、焼成は、60℃で1分間の短い間から、95℃で10分又は15分の長い間で、ホットプレート上で行われる。カバーシートが露光中に適所に残される場合は、好ましくは、この露光後焼成(PEB)処理前に除去される。焼成後に、任意選択の緩和工程が、露光されたレジスト範囲内の内部応力の減少を助けるために使用することができる。或いは、基板は、段階的に又は制御された温度降下で室温までゆっくりと戻して冷却することができる。
【0053】
PEB後に、コーティングは、次いで、可溶性領域を溶解し去るために、又、現像液の溶剤の強度によって、一般的に、より薄いフィルムに対しては2~5分、厚さが1mmに近い厚いフィルムに対しては60分以上長く有機溶剤又は水性アルカリ塩基現像液に浸漬される。撹拌、穏やかな運動、超音波又はメガソニックが、又、現像処理の速度及び完了を手助けするために使用することができる。色調がネガ型又はポジ型であることができる現像された画像は、好ましくは、洗浄溶剤又は脱イオン水の適用で洗浄され、残留現像液が除去される。残留現像液の除去は、残留現像液が基板上で乾燥される場合にレリーフ画像中に堆積物を形成する溶解したフォトレジスト成分を残留現像液が含む可能性があるので必要である場合がある。任意選択的に、現像後に、後焼成又は硬化は、ネガ型レジストの架橋タイプに対して重合反応を高い転換度まで進めることにより材料を更に完全に硬化するために、得られた画像について行うことができる。
【0054】
任意選択的に、現像液は、霧化噴霧ノズル又は微細シャワーヘッド型噴霧ノズルを使用して噴霧により適用することができる。画像を現像するなおその他の方法は、現像される基板が回転工具ヘッド上に置かれ、次いで、全体の基板領域上で立った状態の層又はパドルを形成するのに十分な現像液の量が基板上に分配され、一定期間立っていることが可能なパドル方法としてフォトレジスト分野では知られている方法を使用して現像液を適用することを含む。この後、基板は、費やされた現像液を除去するために回転させながら加速され、次いで、回転が停止するまで減速される。このシーケンスは、透明なレリーフ画像が得られるまで繰り返され、2~4つの溶剤パドルが形成される方法を使用するのが普通である。
【0055】
適当な有機現像液溶剤としては、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート、γ-ブチロラクトン、アセトン、シクロペンタノン、2-ペンタノン、3-ペンタノン、ジアセトンアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレンカーボネート、N-メチルピロリドン、及びエチルラクテートが挙げられるがこれらに限定されない。現像液溶剤は、単独又は混合物として使用することができる。プロピレングリコールメチルエーテルアセテートは、非露光フォトレジスト成分に対するその良好な溶解性、低毒性及び相対的に低コストの故に特に好ましい。
【0056】
適当なアルカリ現像液としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸若しくはケイ酸ナトリウム若しくはカリウム、又はその他の類似のアルカリ物質の水溶液が挙げられる。
【0057】
適当な洗浄溶剤としては、上述の任意の現像液溶剤並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びn-ブチルアセテート等が挙げられる。洗浄溶剤は素早く乾燥するのが好ましく、これに関してはアセトン、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールが特に好ましい。水性ベースの現像液が使用される場合は、最も一般的な洗浄溶剤は脱イオン水である。
【0058】
本発明による無溶剤メルト組成物又はこの冷却固化物は、乾燥フィルムフォトレジストの製造における使用が意図されるが、又、組成物を適当な溶剤に溶解して液体フォトレジストを調製するために使用することができる。従来の液体フォトレジストとして使用される場合は、本発明のフォトレジスト組成物は、所望のコーティング厚さを達成するために基板を一定の回転速度に加速し、回転速度を一定に保ちながら、液体フォトレジストを基板上に分配することからなるスピンコーティングにより基板に適用することができる。スピンコーティングは、最終のコーティングの厚さを制御するために種々の回転速度で行うことができる。或いは、フォトレジスト組成物は、その他のコーティング方法、例えば、浸漬又は噴霧コーティング、ローラーコーティング、噴霧コーティング、スクリーンコーティング又はスロットダイコーティング等を使用して基板に適用することができる。コーティング後に、乾燥焼成が溶剤を蒸発させるために行われる。乾燥焼成条件は、フォトレジストの非粘着フィルムを形成するために選択される。或いは、乾燥焼成は、対流式オーブンで行うことができる。次いで、フォトレジストは上述のように露光され、現像される。更に、液体フォトレジスト配合物は、例えば、基盤ウェブ材料の上にスロットダイコーティングされて、本発明により調製されるものと同じ組成物のフォトレジス素子を形成することができる。
【0059】
種々の従来の基板材料は、本発明の乾燥フィルムフォトレジスト組成物を使用して加工処理することができる。適当な基板としては、ケイ素、二酸化ケイ素、窒化ケイ素、アルミナ、ガラス、石英、溶融シリカ、セラッミク、ガラス-セラミック、ヒ化ガリウム、リン化インジウム、銅、アルミニウム、ニッケル、鉄、スチール、ステンレススチール、銅-ケイ素合金、インジウム-スズ酸化物コーティングガラス、ポリイミド及びポリエステル等の有機フィルム、並びに本発明の乾燥フィルム層を含めた前以て画像化された乾燥フィルム層、並びに金属、半導体、及び絶縁材料等のパターン化した領域を有する任意の基板が挙げられるがこれらに限定されない。基板の特別の前処理は、本発明の操作にとっては必要ない。任意選択的に、焼成工程を、吸水された水分を除去するために基板について実施することができ、又は酸素プラズマ処理を、フォトレジストコーティングを適用する前に表面から残留有機種を除去するために実施することができる。金属フォイルが基盤ウェブ材料として使用される場合は、一般的に、感光性層が本明細書に記載される方法を使用してその後に画像状に加工処理される場合の基板となる。
【0060】
本発明によるフォトレジスト組成物は、その溶剤キャスト物と事実上等しい優れた画像化及び接着特徴を有する。
【0061】
本発明による組成物の、積層され、画像化され、任意選択的に硬化された生成物は、液体光画像形成性組成物が使用されているほとんどの用途で使用することができる。液体フォトレジストの置換えとしての本発明の乾燥フィルムフォトレジストの使用での唯一の制限は、製造品が、意図される使用に適した様式で乾燥フィルムフォトレジストを基板に貼るのに必要な熱及び圧力の積層条件に供することができ、得られる構造の特性が意図された使用の要求に合致する基板を含まねばならないことである。これらのコーティングされた基板は、基板上の露光表面を処理するために従来の加工処理(例えば、エッチング、メッキ等)に供することができる。ウェブ基盤材料が基板として使用される場合は、次いで、Aguirregabiria、Proceedings μTAS2004、Malmo、363頁(2004年)に記載されているように、自立ポリマー構造は、加工処理後にウェブフィルムからの容易な除去により簡単に得ることができる。
【0062】
幾つかの米国特許は、電気的プリント基板、オフセット印刷版及びその他の銅張りしたラミネートを作るための乾燥フィルムフォトレジストの使用を教示している。これらは、米国特許第3469982号、第4193799号、第4576902号、第4624912号及び第5043221号を含む。米国特許第3708296号は、ケミカルミリングのための酸及びアルカリ抵抗画像の作製、スクリーンなしリソグラフィー、印刷版、型板作製、プリント回路用微細画像、熱硬化小胞画像(themoset vesicularimage)、情報記憶用微細画像、紙の装飾、ガラス及び金属パッケージ及び光硬化コーティングにおける乾燥フィルムフォトレジストの使用を教示している。本発明の、積層され、画像化され、硬化された生成物は、これらの文献に開示されている乾燥フィルムフォトレジストの代わりに使用することができる。
【0063】
その他の例として、本発明による特定の組成物の、積層され、画像化され、任意選択的に硬化された生成物は、米国特許第6544902号で教示されているような、半導体ウエハ及び単体化デバイス上に保護コーティングを形成するのに関わる電子パッケージ用途でのSU-8樹脂含有液体フォトレジストの代わりに使用することができる。
【0064】
更なる例では、本発明による組成物の、積層され、画像化され、任意選択的に硬化された生成物は、米国特許出願第2003/0059344号で開示されているような、生物学的インクを印刷するための高密度面積アレイ印刷版の製造において又は米国特許第6652878号及び第6670129号で開示されているような、細胞トランスフェクション板及びトランスフェクション装置の製造において使用される反応性イオンエッチングマスクを形成するためのSU-8樹脂含有液体フォトレジストの代わりに使用することができる。生物学用途の分野の更なる例として、本発明による組成物は、米国特許第6576478号及び第6682942号で教示されているような、生体分子活性の平行な、in-vitroスクリーニングのためのデバイスで複数の微小流体チャンネルを作り上げるために使用することができる。
【0065】
MEMSの分野では、本発明による組成物の、積層され、画像化され、任意選択的に硬化された生成物は、米国特許第6506989号で教示されているような、微小出力スイッチングデバイス;米国特許第6624730号で教示されているような、マイクロリレーデバイスにおける絶縁層;米国特許第6663615号で教示されているような、薬剤送達デバイス及びセンサー;米国特許第6582890号に記載されているような、複数層レリーフ構造;並びに米国特許第6674350号に記載されているような、電磁アクチュエータの製造のためのSU-8樹脂含有液体フォトレジストの代わりに使用することができる。更に、そしてセンサーの分野では、組成物は、例えば、米国特許第6506313号で教示されているような、超小型光ファイバー圧力トランスデューサの製造及び米国特許第6219140号で教示されているような、原子間力顕微鏡(AFM)での用途のためのカンチレバーチップの製造で使用することができる。
【0066】
本発明による組成物の、積層され、画像化され、任意選択的に硬化された生成物が、SU-8樹脂含有液体フォトレジストの代わりに使用することができる、インクジェットプリンターカートリッジの印刷ヘッド部品の製造における液体SU-8樹脂含有フォトレジストの有用性については多数の開示が存在している。包括的ではないが、インクジェットプリントヘッドの分野での用途を示す例の例示的一群としては、米国特許第5859655号、第6193359号、第5969736号、第6062681号、第6419346号、第6447102号、第6305790号、及び第6375313号の教示が挙げられる。
【0067】
同様に、米国特許出願公開第2005-0260522号のSU-8樹脂含有液体フォトレジスト配合物に対して言及されている有用な用途の実質的に全ては、本発明の同様のSU-8樹脂含有複合素子で同様に調製することができる。
【0068】
本発明は以下の実施例及び比較例により更に詳細に説明される。別途明記されていない限り全ての部及び%は重量によるものであり、全ての温度は摂氏である。
【実施例】
【0069】
乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物を形成する方法
(実施例1)
ホットメルト加工処理を使用して乾燥フィルムコーティング組成物の形成
乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物を、以下で示される表1の成分を組み合わせて作った。
【0070】
【表1】
イメージ ID=000003

【0071】
磁気撹拌機を備え、加熱テープで包まれた250mlのビーカーを、磁気撹拌機ホットプレート上に置いた。これに反応性モノマーD及び接着促進剤Fを添加した。これを約100℃まで加熱し、次いで、NC-3000H樹脂Aを、90~100℃の温度を維持しながら15分掛けて分割添加し、溶融するまで撹拌した。温度を120~125℃まで上昇し、SU-8樹脂Aを分割添加し、混合物を、完全に溶融するまで30分間加熱し、十分に混合した。これにPAGBを125~135℃で添加した。これを、温度降下につれて粘度を測定しながら4時間掛けてゆっくりと冷却した。以下の粘度が測定された:
【表2】
イメージ ID=000004

【0072】
125℃まで再加熱後、メルトをアルミニウムフォイル上に素早く注いだ。冷却直後樹脂はフォイルから除去され、ポリエチレン袋で貯蔵した。
【0073】
(実施例2~6)
乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表2で示される成分を組み合わせて作った。
【0074】
【表3】
イメージ ID=000005

【0075】
実施例2~6のために、磁気撹拌機を備え、加熱テープで包まれた250mlのビーカーを、磁気撹拌機ホットプレート上に置いた。これに、樹脂A、反応性モノマーD及び接着促進剤Fを添加した。これを、90~100℃まで加熱して完全に溶融し、十分に混合した。PAGB及び増感剤Eを一緒に混合し、樹脂メルトに添加し、5分間撹拌した。次いで、メルトをガラスジャーに注入し、冷却した。
【0076】
(実施例7~9)
乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表3で示される成分を組み合わせて作った。
【0077】
【表4】
イメージ ID=000006

【0078】
PAGBを除く全ての成分を容量1リットルの樹脂ケトルに計り入れた。ケトルに、機械撹拌機、温度計、添加ポート、真空ポート及び加熱マントルを装着した。次いで、混合物を、撹拌なしで、全体の混合物が溶融して粘度が撹拌可能なまでに十分に低下するまで加熱した。次いで、混合物を80~105℃の範囲の温度で、数分間~数時間撹拌し、成分の完全な混合を行った。次いで、PAGBを添加し、撹拌を15分間再開し、均質な溶液を得た。次いで、混合物を真空下に置き、溶解した気体及び封入された泡を除去した。適度に「脱気」したら、装置を素早くマントルから外し、溶融フォトレジストを適当な容器に素早く注入した。
【0079】
(実施例10~15)
乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表4で示される成分を組み合わせて作った。
【0080】
【表5】
イメージ ID=000007

【0081】
PAGBを除く全ての成分を容量2リットルの樹脂ケトルに計り入れた。ケトルに、機械撹拌機、温度計、添加ポート、真空ポート及び加熱マントルを装着した。次いで、混合物を、撹拌なしで、全体の混合物が溶融して粘度が撹拌可能なまでに十分に低下するまで、約80℃で加熱した。次いで、混合物を80~100℃の範囲の温度で、約30rpmで5~15分間撹拌し、成分の完全な混合を行った。次いで、混合物を減圧真空下、100~120℃でゆっくりと置き、約10torrの真空が得られるまで、溶解した気体及び封入された泡を除去した。適度に「脱気」したら、真空を解放し、次いで、PAGBを添加し、撹拌を15分間再開し、均質溶液を得た。次いで、溶融混合物を、30~60分間、約10torrの真空下に素早く置き、更なる溶解した気体及び封入された泡を除去した。適度に「脱気」したら、装置を素早くマントルから外し、溶融フォトレジストを平らなPET又はポリイミドシート上に素早く注ぎ、冷却した。冷えたら、樹脂を断片に破砕し、適当な容器に移した。
【0082】
(予測例1~9)
乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表5で示される成分を組み合わせて作る。
【0083】
【表6】
イメージ ID=000008

【0084】
予測例1~9は、上記実施例7~9と同じ様式で調製されるべきものであり、フォトレジスト成分は、全く溶剤なしで一緒に混合され、溶融され、感光性成分PAGAは、樹脂メルトが初めに脱気されるまで保留される。そのような100%固体フォトレジストブレンドを収集し、その後、本明細書の教示どおりにコーティングする。
【0085】
(実施例16~18)
規模を拡大した乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表6で示される成分を組み合わせて作った。
【0086】
【表7】
イメージ ID=000009

【0087】
実施例16~18の樹脂ブレンドを、次のとおり別々に調製した。実施例16では、PAGBを除く全ての成分を30リットルガラス樹脂ケトルに計り入れた。ケトルに、機械撹拌機、温度計、添加ポート、真空ポート及び加熱マントルを装着した。次いで、混合物を、撹拌なしで、全体の混合物が溶融して粘度が撹拌可能なまでに十分に低下するまで、約80℃で加熱した。次いで、混合物を80~100℃の範囲の温度で、約30rpmで5~15分間撹拌し、成分の完全な混合を行った。実施例17では、PAGB及び増感剤Eを除く全ての成分を予備混合し、溶融し、次いで、適当な容器に貯蔵した。この実施例では、その後、溶融するまで容器を、90~100℃で再加熱し、次いで、19.055Kgを30リットルのガラス樹脂ケトルに注入し加熱した。実施例18では、PAGBを除く全ての成分を2等分して添加し、全体の混合物が溶融又は溶解するまで撹拌なしで、約80℃で加熱し、次いで、均質になるまで撹拌し、注ぎ出して、50Kgの一緒になった溶液を得た。一緒になった溶液を精密ろ過し、次いで、30リットルのガラス樹脂ケトルに戻し、溶剤を減圧真空下でストリップした。
【0088】
次いで、混合物を100~120℃で減圧真空下にゆっくりと置き、約10torrの真空が得られるまで、任意の残留溶剤並びに溶解した気体及び封入された泡を除去した。これは、100%固体メルト混合物を生成した。適度に「脱気」したら、真空を解放し、適用できる場合にはPAGB及び増感剤Eを添加し、撹拌を15分間再開し、均質溶液を得た。次いで、メルト混合物を、30~60分間、約10torrの真空下に素早く置き、更なる溶解した気体及び封入された泡を除去した。適度に「脱気」したら、ケトルを、窒素ガスを使用して大気圧まで戻し、溶融フォトレジストを底の抜き取りバルブから適当な容器の中に排出した。PAGが、プロピレンカーボネート等の高沸点担体溶剤を含んでいる場合は、高沸点溶剤はこの方法では除去されず、得られた溶融混合物は残留担体溶剤を含んでいた。
【0089】
(実施例19)
化学反応器又は混合容器を使用して乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物の形成
乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表7で示される成分を組み合わせて作った。
【0090】
【表8】
イメージ ID=000010

【0091】
316Lステンレススチールで作製された、3つのブレードプロペラ型かき混ぜ機を備えた直接駆動撹拌機を備えた350リットルジャケット付混合容器を組成物の調製に使用した。混合機に反応性モノマーDを導入し、これを120℃で循環する加熱油を使用して90~100℃に加熱し、60~100rpmで混合した。80rpmで撹拌しながら、90~100℃に温度を維持して、NC-3000H樹脂Aを、分割して15分掛けて添加した。加熱油の温度を135℃まで上げた。次に、80rpmで撹拌しながら、90~105℃に温度を維持して、SU-8樹脂Aを分割添加し、30分間撹拌して透明なメルトを得た。次いで、温度を120℃まで上げ、次いで、増感剤E及びPAGBを添加して均質な混合物を得た。得られたメルトを大気圧で、20rpmでゆっくりと混合して混合物の脱気を行った。
【0092】
(比較例)
(比較例1~4)
乾燥フィルムフォトレジスト組成物を、表8で示される成分を組み合わせて作った。
【0093】
【表9】
イメージ ID=000011

【0094】
PAGBを除く全ての成分を容量1リットル又は2リットルの樹脂ケトルに計り入れた。ケトルに、機械撹拌機、温度計、添加ポート、真空ポート及び加熱マントルを装着した。次いで、混合物を、撹拌なしで、全体の混合物が溶融して、粘度が撹拌可能なまでに十分に低下するまで、約80℃で加熱した。次いで、混合物を80~100℃の範囲の温度で、約30rpmで5~15分間撹拌し、成分の完全な混合を行った。次いで、混合物を、100~120℃で減圧真空下にゆっくりと置き、約10torrの真空が得られるまで、溶解した気体及び封入された泡を除去した。適度に「脱気」したら、真空を解放し、次いで、PAGBを添加し、撹拌を15分間再開し、均質溶液を得た。次いで、溶融混合物を、30~60分間、約10torrの真空下に素早く置き、更なる溶解した気体及び封入された泡を除去した。適度に「脱気」したら、装置を素早くマントルから外し、溶融フォトレジストを適当な容器に素早く注入した。
【0095】
フォトレジスト素子の調製
(実施例20及び21)
産業用スロットコーティング装置を使用してフォトレジスト素子の調製
実施例7及び8により調製した乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物を、標準スロット型を使用するMay CoatingTechnologies、St.Paul、MN、Model DCM150実験室スロットコーティング装置でコーティングした。この実験室装置は、加熱されたスロットダイを供給する加熱された容積移送式ポンプに直接結合した500ml加熱メルト貯蔵部を含んでいた。スロットダイを、約1mmのオフセットで、硬質シリコーンコーティングロールに対してウェブ基板をコーティングするために設定する。コーティング組成物を90℃で予備加熱し、貯蔵部、ポンプ及びマニホールドを88℃に加熱した。ウェブ基板は幅9″の50μm厚のマイラーAであり、カバーシートは幅9″の25μm厚のマイラーAであり、コーティングローラーの下流の冷却ローラーの裏側に適用された。ウェブ上のコーティングの厚さは、スロットコーティングヘッドを通過するコーティング組成物のポンプ輸送速度及び基板フィルムの供給速度を変動させて調整した。初期コーティングを、88℃のスロット温度、8.0cc/分の流量及び10ft/分のコーティング速度で得た。スロット温度を100℃まで上げると、厚さのより薄いより良好なコーティングが得られ、流量を165cc/分まで上げると、コーティング厚さは約250μmまで増加した。このようにして、表9で以下に示されるようなコーティング厚さの範囲を有するフォトレジスト素子を製造した。
【0096】
【表10】
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【0097】
(実施例22~32)
産業用スロットコーティング装置を使用してフォトレジスト素子の調製
実施例10~15により調製した乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物を、実施例20及び21と同じMay CoatingTechnologies、St.Paul、MN、Model DCM150実験室スロットコーティング装置で被覆した。ウェブ基板は、幅9″の50μm厚のマイラーAであり、カバーシートは、幅9″の25μm厚のマイラーA又は言及されているポリエチレンであり、コーティングローラーの下流の30~35℃に加熱された冷却ローラーの裏側に適用され、直ぐにニップローラーに適用された。全ての組成物を、窒素下で、18μmの無水ステンレススチール直列フィルターに90℃のホットメルトを通過させて、一晩中75℃に混合物を保持して予備ろ過し、次いで、混合物を脱気のために再び一晩中75℃で放置した。各コーティング組成物をオーブンで、90℃で予備加熱し、貯蔵部及びポンプを88℃まで加熱した。スロットヘッドを95℃に加熱した。ウェブ上のコーティングの厚さは、スロットコーティングヘッドを通過するコーティング組成物のポンプ輸送速度を流量6.9cc/分~175cc/分に、そして基板フィルムの供給速度を5ft/分~20ft/分に変動させて調整した。このようにして、表10で以下に示されるようなコーティング厚さの範囲、基板及びカバーシートを有するフォトレジスト素子を製造した。
【0098】
【表11】
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【0099】
(予測例10~18)
乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物を、表10で示される成分を組み合わせて作る。
予測例1~9により調製される乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物は、実施例22~32と同じ実験室ホットメルトスロットダイコーティング装置でコーティングされるべきである。これらの組成物の全ては、期待どおりに、許容されるフォトレジスト素子を与えた。
【0100】
(実施例33~35)
産業用スロットコーティング装置を使用してフォトレジスト素子の調製
実施例16~18により調製した乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物を、コートハンガー型ダイを有するMay CoatingTechnologies、St.Paul、MN、Model CLS500の生産規模のスロットコーティング装置でコーティングした。ウェブ基板は、幅13~14″の36~50μm厚のマイラーAであり、カバーシートは幅13~14″の19~25μm厚のマイラーAであり、コーティング位置の下流の24″硬質シリコーンゴムコーティングドラムの裏側に適用され、直ぐにニップローラーに適用された。メルトを、40μm直列スクリーンフィルターを有する6’加熱トランスファーラインでダイ入口に結合された1ガル(gal)のMay Coating Technologies Model10Pホットメルトプロセッサーによりダイに導入した。コーティング組成物を、一晩中オーブンで85~90℃で予備加熱し、必要に応じてメルトプロセッサー中に注入した。以下で言及するとおりにプロセッサー及びトランスファーラインを90℃に加熱し、スロットダイ及びリップを95℃~100℃に加熱した。ウェブ上のコーティングの厚さは、スロットコーティングヘッドを通過するコーティング組成物のポンプ輸送速度を流量6.9cc/分~175cc/分に、そして基板フィルムの供給速度を10ft/分~65ft/分に変動させて調整した。このようにして、表11で以下に示されるようなコーティング厚さの範囲、基板及びカバーシートを有するフォトレジスト素子を製造した。
【0101】
【表12】
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【0102】
比較フォトレジスト素子例
(比較例5~8)
実施例31~41と同じ実験室ホットメルトスロットダイコーティング装置でコーティングされるべき、比較例1~4により調製された乾燥フィルムフォトレジストコーティング組成物。これらの組成物は全て、許容されるフォトレジスト素子を与えることに失敗した。比較例5は良好な品質のフィルムを与えたが、感光性成分を全く含んでいなかったので感光性ではなかった。比較例6及び7は共に、これらがコーティングされる前にゲル化し、従って、素子は得られなかった。比較例8はこの方法でコーティングされたが、もろく、相当な亀裂及び剥離を示した。
【0103】
フォトレジスト素子の積層及びリソグラフ加工処理
(実施例36)
シリコンウエハ基板への乾燥フィルムフォトレジストの積層
約4インチ×4インチ平方の50μm厚フォトレジスト素子31を、鋏又はカミソリの刃を使用してロールから切り取った。保護ポリエチレンカバーシートをクリーンルーム域で除去し、乾燥フィルムフォトレジストを、100mm直径のシリコンウエハ基板の表面上に向けてコーティングされた側を置いた。次いで、乾燥フィルムフォトレジストを、PETフィルム上でそっと抑えながらウエハに軽く付着させた。基板の縁の外に広がる過剰の積層物を、カミソリの刃又はエグザクト(Exacto)ナイフを使用して取り除いた。次いで、ウエハを未コーティングのPETフィルムの2枚のシートの間に置き、積層組立品を形成した。DupontRiston(登録商標)積層装置を、所望の操作パラメーター:30~55psiの空気圧、70~85℃の先端及び底部ローラー温度、及び0.3~1.0m/分のローラー速度に設定した。積層組立品を積層装置に通して最後の積層を行った。積層組立品を周囲空気で2分間冷却した。この後、未コーティング保護PETシートを除去し、基板上にフォトレジストのコーティングを残して複合ウェブPET層を基板から剥がした。全ての言及された積層条件は本質的に同様な結果を与えた。
【0104】
(実施例37)
積層された乾燥フィルムフォトレジストのリソグラフ画像化
実施例36のフォトレジストの積層されたコーティングを有する100mmシリコンウエハを、AB-M Inc.の、Micro ChemCorpにより設計された可変密度フォトリソグラフィーマスクを使用して真空接触で画像状に露光した。露光システムは360nmの高域光フィルターを組み込んでいる。露光照射量は60mJ/cm2~240mJ/cm2の範囲であり、AB-MInc.Intensity Meterを使用して365nmで測定した。露光したウエハを、Brewer ScienceCEEのホットプレートで、95℃で3~4分間焼成した。95℃の焼成に続いて、画像化ウエハを最少2分間冷却した。画像を、40rpmで、磁気撹拌機で撹拌しながら露光したウエハをプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート(PGMEA)を含む容器の中に浸漬することからなる浸漬現像プロセスを使用して現像した。典型的な現像時間は6~9分であった。現像したウエハを、次に、第2の清潔なPGMEA浴に浸漬して任意の溶解したフォトレジストを除去し、次いで、イソプロピルアルコールをウエハ上に注いで現像液を洗浄し去った。次いで、ウエハを、ろ過した窒素ガス流で乾燥した。この方法は、7ミクロンの外観の解像度を有する、ウエハ上のマスクのネガ型レリーフ画像をもたらした。
【0105】
(実施例38)
ニッケルメッキ
実施例37の画像化ウエハを硫酸ニッケル浴に入れ、フォトレジストの開放領域を、当該技術分野において知られている標準的手順を使用するそのような方法によりニッケルメッキする。
【0106】
(実施例39)
シリコンウエハ基板への乾燥フィルムフォトレジストの積層
約4インチ×4インチ平方の50μm厚フォトレジスト素子31を、鋏又はカミソリの刃を使用してロールから切り取った。基盤の基板フィルムをクリーンルーム域で除去し、乾燥フィルムフォトレジストを、100mm直径のシリコンウエハ基板の表面上に向けてコーティングされた側を置いた。次いで、乾燥フィルムフォトレジストを、PETカバーシート上でそっと抑えながらウエハに軽く付着させた。基板の縁の外に広がる過剰の積層物を、カミソリの刃又はエグザクトナイフを使用して取り除いた。次いで、ウエハを未コーティングのPETフィルムの2枚のシートの間に置き、積層組立品を形成した。DupontRiston(登録商標)積層装置を、所望の操作パラメーター:30~55psiの空気圧、70~85℃の先端及び底部ローラー温度、及び0.3~1.0m/分のローラー速度に設定した。積層組立品を積層装置に通して最後の積層を行った。積層組立品を周囲空気で2分間冷却した。この後、未コーティング保護PETシートを除去したが、複合PETカバーシート層は、基板上のフォトレジスト上の適所に残った。
【0107】
(実施例40)
複合物が真空ラミネーターで画像化基板に積層され、複合フィルムが画像化基板上に絶縁保護コーティングを形成する以外は、実施例39の方法を実施した。
【0108】
(実施例41)
複合物が、プラテン加圧下で真空ラミネーターで画像化基板に積層され、複合フィルムが基板の全ての陥凹部を充填し、次いで、前記基板上に平坦化したコーティングを形成した以外は、実施例39の方法を実施した。
【0109】
(実施例42)
複合物が画像化基板に積層され、複合フィルムが画像化基板の隆起部分上にキャップ又はカバーを形成した以外は、実施例39の方法を実施した。
【0110】
(実施例43~46)
積層された乾燥フィルムフォトレジストのリソグラフ画像化
実施例39~42のフォトレジストのコーティングで積層された基板を、AB-M Inc.の、Micro ChemCorpにより設計された可変密度フォトリソグラフィーマスクを使用して真空接触で、カバーシートPETフィルムを通して画像状に露光した。露光システムは360nmの高域光フィルターを組み込んでいる。露光照射量は60mJ/cm2~240mJ/cm2の範囲であり、AB-M Inc.Intensity Meterを使用して365nmで測定した。露光したウエハを、Brewer ScienceCEEのホットプレートで、95℃で3~4分間焼成した。95℃の焼成に続いて、画像化ウエハを最少2分間冷却した。画像を、40rpmで、磁気撹拌機で撹拌しながら露光したウエハをプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート(PGMEA)を含む容器の中に浸漬することからなる浸漬現像プロセスを使用して現像した。典型的な現像時間は6~9分であった。現像したウエハを、次に、第2の清潔なPGMEA浴に浸漬して任意の溶解したフォトレジストを除去し、次いで、イソプロピルアルコールをウエハ上に注いで現像液を洗浄し去った。次いで、ウエハを、ろ過した窒素ガス流で乾燥した。この方法は、10ミクロンの外観の解像度を有する、ウエハ上のマスクのネガ型レリーフ画像をもたらした。
【0111】
(予測例19~25)
基板は、ガラス、石英、GaAs化合物半導体材料、硬化SU-8ポリマー、銅フォイル、銅張りしたFR-4複合プリント基板、及びKapton上に銅張りした可撓性フィルムを含むべきである実施例39の方法。
【0112】
(実施例47)
積層された乾燥フィルムフォトレジストのリソグラフ画像化
約4インチx4インチ平方の50μm厚フォトレジスト素子31を、鋏を使用してロールから切り取った。基盤のPET基板フィルム及びPETカバーシート層を適所に残し、より厚い基盤の基板フィルムを基板として使用した。フォトレジスト素子の切り取った部分を、AB-M Inc.の、Micro ChemCorpにより設計された可変密度フォトリソグラフィーマスクを使用して真空接触で、カバーシートPETフィルムを通して画像状に露光した。露光システムは360nmの高域光フィルターを組み込んでいる。露光照射量は60mJ/cm2~240mJ/cm2の範囲であり、AB-M Inc.IntensityMeterを使用して365nmで測定した。露光後にカバーシートを除去した。次いで、露光した複合シートを、Brewer ScienceCEEのホットプレートで、95℃で3~4分間焼成した。95℃の焼成に続いて、画像化複合シートを最少2分間冷却した。画像を、40rpmで、磁気撹拌機で撹拌しながら露光された複合シートをプロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート(PGMEA)を含む容器の中に浸漬することからなる浸漬現像プロセスを使用して現像した。典型的な現像時間は6~9分であった。現像した複合シートを、次に、第2の清潔なPGMEA浴に浸漬して任意の溶解したフォトレジストを除去し、次いで、イソプロピルアルコールをウエハ上に注いで現像液を洗浄し去った。次いで、画像化複合シートを、ろ過した窒素ガス流で乾燥した。この方法は、10ミクロンの外観の解像度を有する、PET複合フィルム上のマスクのネガ型レリーフ画像をもたらした。必要に応じて、硬化したフォトレジスト部分は、PETフィルムを引き剥がすことにより基板フィルムから除去できた。
【0113】
本発明は、本発明の特定の実施形態を参照して上で説明されたが、多数の変化、変更、及び変形は、本明細書に開示された発明の概念から逸脱することなく行なうことができることは明らかである。従って、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲内に入る全てのそのような変化、変更、及び変形を包含することが意図される。本明細書で引用された全ての特許出願、特許、及び刊行物はその全体を本明細書の記載の一部とする。

METHOD OF FORMING A PHOTORESIST ELEMENT

BACKGROUND OF THE INVENTION

Field of the Invention

This invention relates to a method of forming a photoresist element using a slot die coating system. The present invention also relates to composite articles of manufacture made using the photoresist element.

Brief Description of Art

Photoimageable coatings (commonly known as photoresists) are currently used in a wide variety of semiconductor and micromachining applications. In such applications, photoimaging is accomplished by exposing a photosensitive coating on a substrate to patterned radiation thereby inducing a solubility change in the coating such that the exposed or unexposed regions can be selectively removed by treatment with a suitable developer composition. The photoimageable coating or photoresist may be either of the positive or negative type, where exposure to radiation either respectively increases or decreases the solubility in the developer.

The most common photoimageable coatings useful in microelectronic applications are liquid compositions comprising a film forming resin, a photoactive compound, and a solvent. These compositions may be applied to a substrate either directly in liquid form and then dried to form a coating on the substrate or they may be first formed into a composite film comprising a substantially dried coating of the liquid photoresist on a polymer film such that when the coated side of the composite film is contacted with the substrate under the action of heat and pressure, the photoimageable coating is adhered to the substrate and the polymer film is then removed leaving the photosensitive layer on the substrate. Photoimageable composite films of the type described are commonly referred to in the art as dry film photoresists or photoresist elements. The term "photoresist element" is a photoimageable composition applied between the substrate polymer film or foil and a protective polymeric cover sheet. Depending on the application, such dry film photoresists (or photoresist elements) may offer advantages over liquid photoresists particularly for thick films where

they provide much higher throughput, coating uniformity, and lower cost application methods. Dry film photoresists are especially useful when the coated substrate is of irregular shape (not round), the substrate is not compatible with the solvents present in the liquid photoresist or when the substrate, for either for technical or economic reasons, cannot be baked under the conditions of time and temperature necessary to remove the solvent. Generally, dry film photoresist compositions have been made from a liquid photoimagable composition which is coated onto a first substrate using one of several conventional coating techniques. A substantial portion of the solvent in the liquid photoimagable composition is removed by heating or other suitable processing to form a dry photoresist layer on the first substrate. This process is typically limited to single coating thicknesses of 100 μm or less. Later, the dry film photoresist is imaged and developed according to conventional processing, either on this first substrate or after being transferred onto a second substrate. These imaged and dry films can be then removed from that substrate by conventional stripping or photoresist removal processing (in which case this photoresist layer is a temporary photoresist) or hardened and caused to become part of the end use application (in which case this photoresist layer is a permanent photoresist).

There have been many prior art proposals for different photoimageable compositions. Many of those formulations include epoxy compounds. For example, see U.S. Patent No. 5,264,325. In that patent, it is further taught that the photoresist material must be formulated such that it can be applied by coating methods, for example spin coating or die coating, which require certain rheological properties. In addition, the composition must have the properties of providing sufficient transmission of the exposing radiation so as to photolyze the photoinitiator through the thickness of the film, and it must produce virtually blemish-free coatings containing virtually no particulate materials or defects. The photoresist must possess appropriate physical and chemical properties to withstand the application, such as solder or ink resistance or toughness, without significant degradation, or loss of adhesion. If the photoresist is to be used for other purposes, such as an etch photoresist, other properties may be required.

Separately, numerous U.S. Patents and other references teach the preparation and use of dry film photoresists. These references include U.S. Patent Nos. 3,496,982, 3,526,504, 3,547,730, 4,193,797, 4,193,799, 4,260,675, 4,624,912, 5,077,174, and 6,204,456. Most of the references prepare the photoresist element by coating a solution of a photosensitive

composition in an organic solvent using various coatings methods. U.S. Patent No. 6,060,215 expressly describes the solution slot die coating of a photosensitive resin composition onto a polyethylene terephthalate substrate film, and this method is prevalent in the preparation of many modern photoresist elements.

Negative photoresists based on the above disclosed compositions which are suitable for spin-coating are sold by MicroChem Corp., Newton, MA, USA and are used commercially, especially in the fabrication of MEMS devices. For example, a product typically offered by MicroChem, "SU-8 50" can be spin-coated at 1000-3000 rpm to produce films of thickness in the range of 30-100 microns, which after exposure and development; can produce images having an aspect ratio greater than 10:1 at film thicknesses greater than 100 microns. Higher or lower solids versions extend the film thickness range obtainable by a single coat process to less than 1 micron and above 200 microns. Casting of the solution can result in films of 1 to 2 millimeters or more in thickness. U.S. Patent No. 4,882,245 describes the application of such materials as a dry film photoresist when coated onto a carrier medium such as Mylar film. U.S. Patent Application No. 10/945,334 and an article by Kieninger, et. al. (Proceedings μTAS 2004, Malmo, p363 (2004)) describe other similar dry film materials. U.S. Published Patent Application No. 2004/0233261 describes the preparation of an SU-8 element on Mylar by spin coating a liquid solution of the composition onto a Mylar disc and subsequent lamination onto a structured silicon wafer.

U.S. Patent Nos. 4,882,245 and 4,940,651 disclose a photoimageable, cationically- polymerizable composition for use in printed circuit boards which consists of a mixture of up to 88% epoxidized bisphenol A formaldehyde novolac resin with average epoxide functionality of eight and a reactive diluent which serves as a plasticizer, and a cationic photoinitiator. Reactive diluents disclosed were either mono- or di-functional cycloaliphatic epoxides, preferably at 10-35% by weight solids. Also disclosed are the use of these formulations as permanent layers, where the layer is not removed from the substrate, but becomes a part of the structure, such as a dielectric layer on a printed circuit board. Such a formulation may also be used to form a photosensitive element.

U.S. Patent Nos. 5,026,624, 5,278,010, and 5,304,457 disclose a photoimageable, cationically polymerizable fire retardant composition suitable for use as a solder mask, which consists of a mixture of the 10-80% by weight condensation product of bisphenol A and epichlorohydrin, 20-90% by weight of epoxidized bisphenol A formaldehyde novolac resin,

and 35-50% by weight of the glycidyl ether of tetrabromobisphenol A, with 0.1-15 parts per hundred by weight of a cationic photoinitiator. Curtain coating, roll coating, and wound wire rod coating were used as methods of coating. This composition could also be made into a dry film photoresist.

Other methods of coating photosensitive compositions onto various substrates have also been described. For instance Chen, U.S. Patent No. 4,323,637, describes an extrusion process for manufacturing of a photosensitive element useful for printing plates. Here 100% solids, elastomeric block copolymer compositions are hot melted in a screw extruder and extruded through a sheet die onto a cooled casting wheel to generate, a free standing sheet of the cooled melt. This is then interposed between a substrate film and a protective coversheet film and hot pressed on a platen press or calendar roll to form photosensitive layers from about 0.012 to about 6 millimeters in thickness. Similarly Goss, U.S. Patent No. 5,735,983, describes the extrusion of a photocurable polymer onto a moving carrier to achieve self lamination for flexographic printing plates in a nip-free manner. Here the components are melted in a screw extruder, metered to a sheet die and then self-laminated onto the moving carrier web. After cooling one or more grinding steps are employed to ensure a uniform thickness in the polymer sheet. Thicknesses of 0.5 to 7.5 millimeters can be obtained. In both of these cases the photosensitive or photocurable composition is first extruded into a free standing sheet and then applied to a substrate film and the quality of the extruded film surface is not critical as it can be further processed to obtain an acceptable quality surface. Further, Bentley, U.S. Patent No. 5,720,820, describes a machine for slot die coating intermittent films using a stream of air to carry the film to the article being coated.

Nakamura, U.S. Patent No. 5,633,042, describes a process of slot die coating a temperature-sensitive epoxy melt containing a hardener onto a glass cloth and forming a prepreg component for use as an electrically insulating material by further melting the coating into the glass cloth. The two components need to be separately filtered and metered, quickly mixed and then coated under specific temperature, average residence time and low shear conditions. The quality of the coated film surface is unimportant and the warm prepreg material is actually pressed between two plates or a compaction roller to obtain a flat, smooth surface.

Enlow, in a series of U.S. Patents (Nos. 6,254,712, 6,336,988, 6,547,912, and 6,773,804), describes solventless extrusion die coating to form an optically clear coating to

produce defect-free elements for protective and decorative films such as for use in automotive coatings, exterior siding, and optically clear polymer films. Again a single screw extruder is used to feed the melt to the extrusion die, forming a film which is cast onto the traveling flexible carrier sheet. These blended fluoropolymer/acrylic polymer films are quite temperature stable and do not contain any photosensitive components. Typical thicknesses range from about 25 to 75 μm (0.025 to 0.075 millimeters).

While photoresist elements are quite frequently described in the literature, they are not without their problems. One such problem is the adhesion of the coated film to the substrate film as described in Mimura, U.S. Patent No. 6,368,722. Therefore it is frequently necessary to precoat the substrate film with a release layer of a different chemical composition in order to be able to uniformly coat the substrate film and then to easily remove the coversheet and the substrate film from the photosensitive coating such as described in the Mimura Patent and by Taylor in U.S. Patent No. 6,001 ,532. Enlow, U.S. Patent No. 6,254,712, describes the difficulty of extruding polymeric materials into highly transparent, essentially defect-free thin film layers and notes that extrusion techniques have not been successfully adapted to producing high optical quality films at high line speeds and at low cost.

Another widely used method of applying photosensitive coatings is slot die coating, where either liquid cast solutions are coated as described above for photosensitive elements or where 100% solids, hot melt compositions are slot die coated directly onto a moving substrate. The latter method is widely used to coat such diverse items as moisture permeable diaper liners, U.S. Published Patent Application No. 2002/0019187, multiple layer diffusion films for display applications, U.S. Patent No. 6,636,363, adhesive tape, U.S. Patent No. 5,738,939, and sanding belts, U.S. Patent No. 5,565,011.

Slot coating is a workhorse process of the adhesives industry. In the slot coating process, a slotted die, which is connected to a supply of coating fluid, is positioned in close proximity to a moving substrate which is known in the art as the coating web or simply the web. The coating fluid is deposited through the die onto the substrate to produce a continuous and uniform thin liquid coating on the web. The hot melt slot die coat process is widely used to coat adhesives on a wide variety of substrates including photocurable epoxy compositions. One such demonstrative application is shown by Follett in U.S. Patent No. 5,565,011, wherein a make-coat layer of a photocurable, hot melt coatable, pressure sensitive

adhesive composition is slot die coated onto a PET film. The make-coat layer is then applied to appropriate backing materials via lamination that would normally present processing problems. The make-coat is then used in the manufacture of abrasive articles such as sanding belts. The preferred composition comprises an epoxy-containing material, a polyester component and an effective amount of a photo initiator. It should be noted that while the composition is photocurable it is not photoimageable to the extent required for dry film photoresist compositions. Also, the coating quality of such adhesive films is not to the level required for photoresist elements.

While these numerous references teach various photoresist formulations and methods for preparing dry film materials, there is still a need for better methods to prepare modern dry film formulations. The present invention offers a solution to that need by providing a versatile, low cost method for preparing dry film materials for those modern day film applications. The present invention provides a hot melt, slot die coat process that is an alternative to solution cast or extruded coating techniques. Uniform films of only a few microns thick to greater than several millimeters can be prepared in this process using a single piece of equipment and only changing the coating speed and the coating rate. Use of the techniques of this invention provide the advantages of avoiding expensive solvents, producing no VOC emissions, and avoiding cross-contamination associated with solvent casting. The process according to the invention has the further advantages of increased line speed, elimination of steps in the manufacturing process, great versatility in changing coating thicknesses, and reducing overall costs for the coating process.

SUMMARY OF THE INVENTION

This invention relates to the preparation of a photoresist element and composite articles of dry film photoresist made using those photoresist elements. Such articles are useful for the fabrication of electronic components, micro-electromechanical system (MEMS) components, micromachine components, microfluidic components, bioMEMS components, micro total analysis system (μ-TAS) components, medical devices, micro optical or waveguide components, microreactor components, electroconductive layers, lithographie galvanoformung abformung (LIGA) components, displays, forms and stamps for microinjection molding and microembossing, screens or stencils for fine printing applications, MEMS and IC packaging (passivation or stress/buffer coats, die attach and no- flow underfills, and the like), wafer level packaging (wafer bonding, chip stacking, 3-D interconnects and the like), integrated passives and printed wiring boards (high density interconnects, solder masks, inner layers, and the like) that can be processed by ultraviolet (UV), x-ray or electron beam lithography. Suitable electronic component applications include dielectric layers, insulation layers, wafer bonding layers and photoconductive wave circuits. Optical applications can include, optical interconnects, waveguides, optical switches, spacers, optical displays, flexible OLEDs, backplanes, diffuser or reflector elements or protective coatings for optical, LED or OLED components. Other uses include as resin or polymer substrates for other photoimageable layers or as films for UV or hot embossing of patterned structures such as for nano-imprint lithography or large area display applications and in the construction of structures for the separation, analysis, and preparation of arrays for biochemical analysis and in the construction of cell growth platforms for biological materials. Still other suitable applications may include the use as cover sheets in the fabrication of buried channel and air-bridge structures used, for example, in microfluidic or optical devices or for the reservoir, fluidic channels or nozzle layer of ink jet heads.

Therefore, one aspect of the present invention is directed to a method of forming a photoresist element comprising the steps of: (1) preparing a hot melt photoresist composition; (2) applying the hot melt photoresist composition to a substrate using a slot die coating system; (3) cooling the hot melt sufficiently to prevent flow; and (4) applying a protective cover sheet to the opposite surface of the partially cooled composition, thereby forming a photoresist element.

Still another aspect of the present invention is directed to a method of forming a permanent photoresist pattern using the photoresist element as formed by the steps above and further comprising the process steps of: (1) optionally, removing the substrate film or the protective cover sheet from the photoresist element, leaving a layer of the photoresist element attached to the substrate or coversheet or both; (2) optionally, laminating the layer of photoresist element to a second substrate; (3) optionally removing the film substrate from the laminated layer of the photoresist element on the second substrate; (4) imagewise irradiating the photoresist element layer with actinic radiation; (5) removing at least one of the film substrates, the second substrate or the protective cover sheet, if not already removed from the photoresist element layer; (6) crosslinking the irradiated areas of the layer of photoresist element by heating; (6) optionally, developing an image in the layer of the photoresist element with a developer solution, thereby forming a relief image in the photoresist element layer or repeating the process from step (1) with an additional photoresist element; and (7) optionally hardening the developed relief image by heating.

DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Description of the Photoimageable Coating Composition

The term "solvent free" as used in the present specification and claims means a composition containing less than 5% by weight of solvent, preferably less than 1% by weight of solvent, and most preferably, containing essentially no solvent or volatile component.

The photoimageable coating composition of the present invention is comprised of: (A) at least one polyfunctional resin; and (B) at least one photoacid generator or other thermally stable photosensitive material.

Polyfunctional resins which are applicable include a wide range of reactive materials such vinyl ethers, silicones, polyurethanes, formals, acetals, t-butyl esters, t- butoxycarbonylesters. In one preferred embodiment, the polyfunctional resin is a fully or partially epoxidized novolac resin or cycloaliphatic resin or mixtures thereof. More preferably, the polyfunctional resin (A) is a fully or partially epoxidized polyfunctional novolac or cycloaliphatic resin having an epoxide equivalent weight of about 150 to 500 grams/equivalent. Most preferably, the polyfunctional resin is an epoxidized octafunctional bisphenol A novolac resin having an epoxide equivalent weight of about 195 to 230 gram/eq. Also most preferable the polyfunctional resin is a mixture of two or more polyfunctional resins. Other preferred polyfunctional resins are mentioned in the Examples below.

The term "multifunctional" as used herein means any resin material having more than one chemical moiety that is reactive with the acid or base or other photosensitive materia which is formed when the composition is exposed to actinic radiation and when optionally subsequently heated. Such reactions which are initiated by the photogenerated acid or base include a wide variety of systems where the reactive species is reactive with the other constituents in the composition itself or between different reactive moieties in these multifunctional resins themselves.

Bisphenol A novolac epoxy resins are particularly suitable for use in the present invention and can be obtained by reacting a bisphenol A novolac resin and epichlorohydrin. Resins having a weight average molecular weight ranging from 4000 to 7000 are particularly preferred. Epicoat? 157 (epoxide equivalent weight of 180 to 250 grams resin per equivalent

of epoxide (g resin/eq or g/eq) and a softening point of 80-900C) made by Resolution Performance Products, Houston, Texas and the like are cited as preferred examples of bisphenol A novolac epoxy resins suitable for use in the present invention. Examples of additional epoxy resins suitable for use are NC-3000H Resin and NER-7604 Resin, both available from Nippon Kayaku Co., Ltd. of Tokyo, Japan.. These optional epoxy resins may be used in amounts of more than 50% by weight of Resin A. Phenol-novolac epoxy resins, trisphenolmethane epoxy resins, and the like are cited as examples of other alternate epoxy resins. Polyfunctional resins may be used to impart further properties to the composition such as flame retardancy and include epoxidized tetrabromobisphenol A formaldehyde novolak resins such as DER 542 from Dow Chemical or polymeric phosphorus derivatives.

A variety of polyfunctional cycloaliphatic epoxy resins may also be used alone or in combination with the above resins. These include resins such as 3,4-epoxycyclohexyl 3 '-4'- epoxycyclohexane carboxylate available from Dow Chemical as ERL 422 IE or Huntsmann as Araddite CY 179, bis(3,4-epoxycyclohexyl) adipate available from Dow Chemical as ERL 4299, dicyclopentadiene diepoxide, 4-vinylcyclohexene diepoxide and limonene diepoxide among others. Among these 3,4-epoxycyclohexyl 3'-4'-epoxycyclohexane carboxylate, bis(3,4-epoxycyclohexyl) adipate and dicyclopentadiene diepoxide are the preferred cycloaliphatic epoxy resins.

Compounds that generate a protic acid when irradiated by active rays, such as ultraviolet rays, and the like, are preferred as the photoacid generator (B) used in the present invention. Aromatic iodonium complex salts and aromatic sulfonium complex salts are cited as examples. Di-(t-butylρhenyl)iodonium triflate, diphenyliodonium tetrakis(pentafluorophenyl)borate, diphenyliodonium hexafluorophosphate, diphenyliodonium hexafluoroantimonate, di(4-nonylphenyl)iodonium hexafluorophosphate, [4-(octyloxy)phenyl]phenyliodonium hexafluoroantimonate, and the like are cited as specific examples of the aromatic iodonium complex salts that can be used. Moreover, triphenylsulfonium triflate, triphenylsulfonium hexafluorophosphate, triphenylsulfonium hexafluoroantimonate, triphenylsulfonium tetrakis(pentatluoroρhenyl)borate, 4,4'- bis[diphenylsulfonium] diphenylsulfide, bis-hexafluorophosphate, 4,4'-bis[di(β- hydroxyethoxy)phenylsulfonium]diphenylsulfide bis-hexafluoroantimonate, 4,4'-bis[di(β- hydroxyethoxy)(phenylsulfonium)diphenyl sulflde-bishexafluorophosρhate 7-[di(p- tolyl)sulfonium]-2-isoρroρylthioxanthone hexafluorophosphate, 7-[di(p-toryl)sulfonio-2~

isopropylthioxanthone hexafluoroantimonate, 7-[di(p-tolyl)sulfonium]-2-isopropyl tetrakis(pentafluorophenyl)borate, phenylcarbonyl-4'-diphenylsulfonium diphenylsulfide hexafluorophosphate, phenylcarbonyl-4'-diphenylsulfonium diphenylsulfide hexafluoroantimonate, 4-tert-butylphenylcarbonyl-4'-diphenylsulfonium diphenylsulfide hexafluorophosphate, 4-tert-butylphenylcarbonyl-4'-diphenylsulfonium diphenylsulf?de hexafluoroantimonate, 4-tert-butylphenylcarbonyl-4'-diphenylsulfonium diphenylsulfide tetrakis(pentafluorophenyl)borate, diphenyl [4-(phenylthio)phenyl] sulfonium hexafluoroantimonate and the like can be cited as specific examples of the aromatic sulfonium complex salt that can be used. Certain ferrocene compounds, such as Irgacure 261 manufacture by Ciba Specialty Chemicals may also be used. The photoinitiators (B) can be used alone or as mixtures of two or more compounds. The photoinitiator (B) as a solution in a carrier solvent such as propylene carbonate may as be used.

There is no one preferred photoinitiator, but the most frequently used photoinitiators are photoacid generators consisting of triaryl sulfonium salts or a mixture of triaryl sulfonium salts with structures shown below as Formula 1, or diaryl iodonium salts with structures shown below as Formula 2, where Ar may represent the same aryl group or a mixture of aryl groups. Trialkyl sulfonium or dialkyl iodonium or mixed alkyl aryl salts can also be used. Most commonly used are hexafluorophosphate or hexafluoroantimonate salts, but other strong acid salts such as tetra(perfluorophenyl)boric acid or tris(trifluoromethylsulfonium)methide can be utilized. Such materials are commercially available from Dow Chemical Company under the trade names CYRACURE? Cationic Photoinitiators UVI-6990 or UVI-6976, which consist of approximately 50% solutions of PF6 and SbF6 salts, respectively, of a mixture of compounds of Formula 1 dissolved in propylene carbonate; from San Apro Co., Ltd. under the trade names CPI-IOOP or CPI-IOlA which consist of approximately 50% solutions of essentially pure PF6 and SbF6 salts, respectively, of Formula 1 dissolved in propylene carbonate and CPI-11OA the 100% solids SbF6 salt; from Ciba Specialty Chemicals under the trade name Irgacure 125, which consists of an essentially pure solid PF6 salt of Formula 2 dissolved in propylene carbonate; and from Hampford Research under the name OPPI, which also consists of an essentially pure solid SbF6 salt of Formula 2. In addition, the essentially pure solid PF6 salt of Formula 2 is also available from Hampford Research under the name OPPI-PF6. Others include the tetra(perfluorophenyl)borate salts from San Apro Co. LTD or Rhodia Electronics Catalysis

sold commercially under the tradenames K-I and Rhodosil 2074, respectively. The most preferred photoinitiators are those salts which do not contain any added solvent.

^ C T/ USO G./ JLB 3 BΛ

Formula 1 :

Formula 2:

Ar- I -Ar X'

The amount of polyfunctional resin (A) that may be used is preferably from about 99.9% to about 85% of the total weight of components (A) and (B); and more preferably from about 99% to about 90% by weight; and most preferably from about 98% to about 93% by weight of those two components. Where (B) is used as a solution, (B) is calculated on the weight of active content only.

The amount of photoacid generator compound or other thermally stable photosensitive material (B) that may be used is preferably from about 0.1% to about 15% by weight, based on the total weight of component (A) and (B). It is more preferred to use from about 1 % to about 10% by weight of (B) and most preferably, from about 1% to about7 % by weight, based on the total weight of (A) and (B).

In addition to components (A) and (B), the compositions may optionally comprise one or more of the following additive materials: (C) one or more non-functional or unreactive polyfunctional resins; (D) one or more reactive monomers; (E) one or more photosensitizers; (F) one or more adhesion promoters: (G) one or more light absorbing compounds including dyes, pigments and phosphors; (H) one or more surface leveling agents. In addition to components (A) through (H) inclusively, the compositions may optionally further comprise additional materials including, without limitation, flow control agents, thermoplastic and thermosetting organic polymers and resins, as well as organic and inorganic filler materials.

Optionally, it may be beneficial in certain embodiments to use non-functional or unreactive resins (C) in the composition. The term "non-functional or unreactive resin" as applied to component (C) means a resin, polymer or oligomer that does not react with component (A) when the composition is exposed to actinic radiation and/or when optionally

subsequently heated. Depending on its chemical structure, optional resin (C) may be used to: adjust the lithographic contrast of the photoimageable coating, modify the optical absorbance of the photoresist film, or improve the toughness or elongation of the coating or combinations of these and other physical properties. These may include among others acrylate and methacrylate resins, acrylate and methacrylate homopolymers and copolymers, methacrylate monomers such as pentaerythritol tetra-methacrylate and dipentaerythritol penta- and hexa- methacrylate, methacrylate oligomers such as urethanemethacrylate, polyester polymethacrylate, and the like. Polyether sulfone, polystyrene, polycarbonate, and the like are cited as other examples of thermoplastic resins which may be added. Still further examples of optional resins suitable for use include thermoplastic polyester resins such as polyethyleneterephthalate adipate, polybutyleneterephthalate sebacate and the like, thermoplastic polyamide resins such as Versamelt from Creanova, thermoplastic polyvinylethers such as Lutonal A from BASF, polyols polypropylene glycols or modified soybean, castor bean and linseed oils, novolak resins such as Epon 828 from Resolution Performance Products, plasticizers such as ENGAGE? manufactured by DuPont Dow, stress modifiers like siloxane modified phenolic novolak resin SD-788A from Borden Chemical, Kraton G from Kraton Polymers and SILAPLANE from Chisso Corp, tackifiers such as the branched olefin polymers L- 1203 from Kraton Polymers and the hydrogenated polybutadienes GI-1000, 2000, and 3000 from Nippon Soda Co., Ltd., flame retardants such as tetrabromobisphenol A novolacs or phosohorus containing polymers and interpenetrating network polymers such as Versamelt 732 and the like from Creanova. The amount of (C) used may be preferably from about 0.1 % to about 70 % by weight of the combined weights of components (A) and (C).

Optionally, it may be beneficial in certain embodiments to use a reactive monomer compound (D) in the compositions according to the invention. Glycidyl or vinyl ethers are examples of reactive monomer (D) that can be used. Compounds with two or more functional groups are preferred and diethylene glycol diglycidyl ether, propylene glycol diglycidyl ether, polypropylene glycol diglycidyl ether, hexanediol diglycidyl ether, trimethylolpropane triglycidyl ether, pentaerythritol tetraglycidyl ether, diethyleneglycol divinylether, triethyleneglycol divinylether, cyclohexane dimethylolvinylether, and the like are cited as examples. The glycidyl ethers can be used alone or as mixtures of two or more. Aliphatic and aromatic monofunctional and/or polyfunctional oxetane compounds are another group of optional reactive monomers (D) that can be used in the present invention. Specific

examples of the aliphatic or aromatic oxetane reactive monomers that can be used include 3- ethyl-3-hydroxymethyloxetane, 3-ethyl-3-phenoxymethyloxetane, xylylene dioxetane, bis(3- ethyl-3-oxetanylmethyl)ether, and the like. These monofunctional and/or polyfunctional oxetane compounds can be used alone or as mixtures of two or more. Alicyclic epoxy compounds can also be used as reactive monomer (D) in this invention and 3,4- epoxycyclohexylmethyl methacrylate and 3,4-epoxycyclohexylmethyl-3',4'- epoxycyclohexane carboxylate maybe cited as examples. If used, the amount of (D) used may be preferably from 0.1 % to about 10 % by weight of the combined weights of reactive components (A), (D) and (F).

Optionally, it may be useful to include photosensitizer compounds (E) in the composition so that more ultraviolet rays are absorbed and the energy that has been absorbed is transferred to the cationic photopolymerization initiator. Consequently, the process time for exposure is decreased. Anthracene, N-alkyl carbazole, and thioxanthone compounds are examples of photosensitizers that can be used in the invention. Anthracene compounds with alkoxy groups at positions 9 and 10 (9,10-dialkoxyanthracenes) are preferred photosensitizers (E). C1 to C4 alkoxy groups such as methoxy groups, ethoxy groups, and propoxy groups are cited as the preferred alkoxy groups. The 9,10-dialkoxyanthracenes can also have substituent groups. Halogen atoms such as fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, and iodine atoms, C1 to C4 alkyl groups such as methyl groups, ethyl groups, and propyl groups, sulfonic acid groups, sulfonate ester groups, carboxylic acid alkyl ester groups, and the like are cited as examples of substituent groups. C1 to C4 alkyls, such as methyl, ethyl, and propyl, are given as examples of the alkyl moiety in the sulfonic acid alkyl ester groups and carboxylic acid alkyl ester groups. The substitution position of these substituent groups is preferably at position 2 of the anthracene ring system. 9,10-Dimethoxyanthracene, 9,10- diethoxyanthracene, 9,10-dipropoxyanthracene, 9,10-dimethoxy-2-ethylanthracene, 9,10- diethoxy-2-ethylanthracene, 9, 10-dipropoxy-2-ethylanthracene, 9, 10-dimethoxy-2- chloroanthracene, 9,10-dimethoxyanthracene-2-sulfonic acid 9,10-dimethoxyanthracene-2- sulfonic acid methyl ester, 9,10-diethoxyanthracene-2-sulfonic acid methyl ester, 9,10- dimethoxyanthracene 2-carboxylic acid, 9,10-dimethoxyanthracene-2-carboxylic acid methyl ester, and the like can be cited as specific examples of the 9,10-dialkoxyanthracenes that can be used in the present invention. Examples of N-alkyl carbazole compounds useful in the invention include N-ethyl carbazole, N-ethyl-3-forniyl-carbazole, 1,4,5,8,9-pentamethyl- carbazole, N-ethyl-3,6-dibenzoyl-9-ethylcarbazole, and 9,9'-diethyl-3,3'-bicarbazole.

Examples of thioxanthone compounds useful in the invention are 2-isopropyl-thioxanthone and l-chloro-2-propoxy-thioxanthone. If used, the sensitizer compounds (E) can be used preferably alone or in mixtures of two or more in amounts from about 0.1% to about 10% by weight of component (B).

In certain embodiments, it may be useful to add an optional adhesion promoting material to the composition in order to create a stronger bond between the substrate and the dry film resist coating. Examples of optional adhesion promoting compounds (F) that can be used in the invention include: 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane, 3- glycidoxypropyltriethoxysilane, 3-mercaptopropyltrimethoxysilane, 3- mercaptopropyltriethoxysilane, 3 -methacryloyloxypropyltrimethoxysilane, vinyl trimethoxysilane, and the like. If used, these compounds may be preferably employed in amounts from about 0.1% to about 5% by weight of the total solids of the composition.

Optionally and in certain embodiments, it may be useful to include light absorbing compounds (G) that absorb actinic radiation, give a color to the photoimagable film, change color upon exposure to actinic radiation or to provide phosphorescent or laser emission. Light absorbing compounds can be used to better provide a relief image cross section that has a reverse tapered shape such that the imaged material at the top of the image is wider than the imaged material at the bottom of the image. Colored compounds can be used for easy visualization of the coated and imaged coating. Color change compounds provide a means to differentiate between the exposed and unexposed regions of the coating. Phosphors provide a means to make the film selectively phosphoscing in the imaged portions of the coating. Lasing compounds provide a means to make the film into a solid state lasing source. Benzophenone compounds such as 2,4-dihydroxybenzophenone and 2,2?,4,4'- tetrahydroxybenzophenone, salicylic acid compounds such as phenyl salicylate and 4-t- butylphenyl salicylate, phenylacrylate compounds such as ethyl-2-cyano-3,3- diphenylacrylate, and 2'-ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylate, benzotriazole compounds such as 2-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-2H-benzotriazole, and 2-(3-t-butyl-2-hydroxy-5- methylphenyl)-5-chloro-2H-benzotriazole, coumarin compounds such as 4-methyl-7- diethylamino-l-benzopyran-2-one, thioxanthone compounds such as diethylthioxanthone, stilbene compounds, naphthalic acid compounds, azo dyes, are cited as specific examples of the light absorbing compounds (G) that can be used in the present invention Phthalocyanine blue, phthalocyanine green, iodine green, Victoria blue, crystal violet, titanium oxide, carbon

!l;>CT./US0Ei,,/:!LS:3&:l black, naphthalene black, and the like are cited as examples of coloring agents or pigments. Color changeable compounds such as Photopia from Matsui Shikiso Chemical and Chromacolor from Chromacolor Intl. Ltd, photochromic compounds such as the spiroindanes, acid-base indicators such as methyl violet, bromphenol blue and bromcresol green or various phosphors known to those versed in the art. laser dyes such as Rhodamine G6, Coumarin 500, DCM (4-(dicyanomethylene)-2-methyl-6-(4-dimethylaminostyryl)-4H pyran)), Kiton Red 620, Pyrromethene 580, and the like are cited as specific examples of other light absorbing compounds (G) that can be used in the present invention either singly or as mixtures. When pigments or phosphors are used it is particularly useful to employ nanoparticulate compositions containing particles less than 50 nanometers in size. If used, these light absorbing compounds may be preferably used in amounts from about 0.1% to about 30% by weight of the total solids of the composition.

Suitable surface leveling agents (H) include fluoroaliphatic esters such as FC 430 or FC 4430 (3M Company), hydroxyl terminated fluorinated polyethers such as PolyFox PF- 636 and PF-5620 (Omnova Solutions), fluorinated ethylene glycol polymers such as FluorN- 561 and 562 (Cytonix Corporation), silicones such as Baysilone 3739, acrylic polymer leveling agents such as Modaflow (Surface Specialties, Inc.) and the like. If used, these surface-leveling agents (H) may be preferably present from about 0.001% to about 1% by weight of the total solids of the composition.

In addition, optional particulate or fibrous organic or inorganic fillers such as amorphous silica, silicon oxide, aluminum oxide, titanium oxide, zinc oxide, indium tin oxide, talc, clay, barium sulfate, barium titanate, magnesium carbonate, calcium carbonate, aluminum hydroxide, montmorillonite clays, mica powder, phosphor powders, powders of high dielectric constant materials such as aluminum nitride, low dielectric constant materials such as polytetrafluoroethylene particles, electrically conductive materials such as carbon or silver particles, thermally conductive materials, flame retardants, organic fillers such as fluoropolymer powders, crosslinked polystyrene powder, carbon nanotubes, metal and metal alloys such as gold, silver, copper, nickel, tin, magnetic metals or metal alloys or their oxides among others can be used in the present invention, and if used, the content of filler may be preferably from about 0.1% to 80% weight of the composition. Particularly useful are nanoparticulate compositions of the above named fillers containing particles less than 50 nanometers in size. These small particles result in less scattered light and thus lead to better

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resolution capabilities of the resulting photoimagable compositions compared to larger particles.

When necessary, various other optional materials such as crosslinking agents can be further used in the present invention. Crosslinking agents can include, for example, methoxylated melamine, butoxylated melamine, and alkoxylated glycouril compounds. Cymel? 303 from Cytec Industries, West Patterson, New Jersey, is a specific example of a suitable methoxylated melamine compound. Powderlink? 1174 from Cytec Industries, West Patterson, New Jersey is a specific example of an alkoxylated glycouril compound When these additives and the like are used, their general content in the composition of the present invention is preferably 0.05% to 3% by weight each, but this can be increased or decreased as needed in accordance with the application objective.

Virtually any photoimageable composition that contains a reactive resin and a photosensitive component can be used in this process so long as it is stable to the hot melt coating conditions for an amount of time necessary to melt the composition, transport it to the slot die, flow though the die and exit the die lips. Specific examples of photoimageable compositions which can be utilized in this process include, but are not limited to those described in U.S. Patent Nos. 4,193,797, 4,193,799, 4,624,912, 4,882,245, 5,077,174, 6,204,456, 6,239,049, 6,794,451 and U.S. Patent Application Publication No. 2005-0260522. Examples of compositions which cannot be used in the process because they do not possess sufficient thermal stability are described in U.S. Patent Nos. 3,469,982, 4,247,616, 6,060,215, 6,462,107, 6,495,309, and 6,716,568.

The coating compositions of the present invention can be prepared by combining components (A) and (B) and optional components (C) though (H) and when necessary, other optional ingredients such as organic or inorganic fillers and other additives, in any order, preferably at the above-mentioned amounts or ratios, mixing uniformly, dispersing, and the like while heating the composition to a liquid melt state at temperatures below the decomposition temperature of any of the components in the mix. Alternatively, the coating compositions of the present invention can be prepared by combining components (A) and (B) and optional components (C) though (H), preferably at the above-mentioned amounts or ratios, mixing uniformly in an appropriate solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, pentanone, cyclopentanone, ethyl acetate or dioxolane, for example, and then stripping or distilling the solvent from the mixture while heating until an essentially solvent free melt is

obtained. Optionally, the thermally least stable components may be reserved and added only near the end of the overall mixing process. The mixing can be conducted in a heated chemical reactor or mixing vessel while stirring with a paddle mixer or agitator, or similar devices known in the compounding art, or it can be conducted within the confines of the heated barrel of a single or double screw polymer extrusion equipment. The solvent solution or liquid melt can then be subjected to high efficiency filtration to remove contaminates above lOμm in size from the coating mixture. The composition can be used immediately while still hot or it can be packaged and stored for use at a later date.

The composite article of dry film photoresist is comprised of at least two layers. The first layer is a flexible film comprised of an organic polymer film or a metal foil or a combination of both and is commonly known in the art as the carrier sheet, web or web material. Optionally, the web material may be a composite structure having a single or multiple layers of photoimageable or non-photoimageable resin films. The second layer is a dried or substantially dried coating of the above-noted photoimageable coating composition. Optionally, other layers may be present such as a thin coating on the web material designed to provide improved wetting or de-wetting characteristics or protective cover films that are placed on the dried photoresist coating.

Web materials that may be used are those films or foils that: provide a surface wettable with the liquid formulation; provide sufficient adhesion with the coating so that the coating sticks to the substrate film; optionally provides low enough adhesion so that the photoresist coating does not adhere to the web when the composite film is laminated to a substrate and the web is removed; and provides sufficient dimensional stability to the composite article during its manufacture and subsequent use. Examples of web materials suitable for use include, but are not limited too, polyester film such as Mylar? polyesters available from Dupont-Teijin Films, polyimide films such as Kapton? polyimides available from Dupont, copper clad polyimide film, copper, aluminum, nickel, brass, or stainless steel foils, and the like. Other usable web materials include polyethylene naphthalate (PEN), polyvinyl chloride (PVC), polymethylmethacrylate (PMMA) and polycarbonate (Lexan) films, brass, titanium, tantalum, nickel, chrome, tungsten and molybdenum foils and the like. Preferably the carrier sheet is an oriented polyethylene terephthalate (PET) polyester sheet such as Mylar A due to its lower cost. The thickness of the carrier sheet can be from lOμm to

150μm thick, but preferably 20 to 50μm thickness functions best for subsequent coating and laminating operations.

Optionally, a protective cover film may be placed in contact with the photoresist layer. A suitable protective cover film must have low adhesion to the photoresist coating so that it can be removed from the dry film photoresist without pulling the photoresist coating away from the web material but high enough so that it does not separate from the film during use or storage. Use of protective cover films is preferred when the dry film photoresist is wound on rolls for storage and subsequent use. Cover sheet films suitable for use include films made from polyester, polyimide, polyethylene, polypropylene, fluoropolymers, and polyesters with silicones or fluoropolymers or coatings thereof. The cover sheet is preferably PET, 10 to 25μm thick.

The photoimagable coating layer is applied to the web material in the molten state using methods commonly used for applying hot melt adhesive films. The methods suitable for use provide a means of controlling the thickness of the coating across both the width and length of the coated film and a defect free film surface. The most preferred arrangement is to use a system of integrated machinery which contains heated polymer extrusion equipment or a heated reservoir to contain the molten resin, a metering pump, a heated distribution manifold to controllably spread the hot resin and a heated coating module, each of which can be heated at the same or different temperatures and in which the web material is unwound from a stock roll, passed continuously through a linked system past a coating module, and then rewound on a roll to provide the dry film photoresist in roll format that can be stored for subsequent use. Alternatively, the coated element can be fed past the take-up roll and cut into sheets which can also be stored for subsequent use instead. The linked system may further comprise a module for applying a protective cover sheet prior to forming the roll of dry film photoresist and may further comprise measurement equipment used to monitor the thickness of the photoresist coating and to detect flaws in the surface of the dried photoresist. The most preferred coating module is commonly referred to as a slot die coater and consists of a highly machined slot opening in the coating head with slot dimensions ranging from less than 1 millimeters to no more than two millimeters in height and from a few cm to more than 150 cm in width. The web is then passed within a few millimeters of this slot and the resin is discharged continuously onto the web at a rate controlled by the distribution manifold.

Coating thickness is readily controlled by a combination of the web speed and the resin feed rate.

The production of the photosensitive element is more precisely accomplished by using the hot melt from above or by melting the cooled, solid resin in a hot melt processor such as those available from May Coating Technologies, St. Paul, MN, or in a single or double screw polymer extruder. It is preferred that volatile materials and undesired particulate matter be removed from the melt prior to processing. The melt is then fed from the melt processor or extruder to the inlet of the slot die manifold under controlled temperature and feed rate conditions by means of a metering pump and then through the manifold and through the coating lips onto the moving web. Preferably a filter is employed between the metering pump and the manifold inlet. The temperature of the melt in the coating die and at the die lips varies depending on the viscoelastic properties on the melt and composition of the resin. The temperature must be sufficiently high that the resin will flow but not so high as to degrade the composition. As a general guideline the temperature can typically range from 9O0C to over 1500C and the web can be run at as little as 5 ft/min or in excess of 200 ft/min. The carrier sheet (web) is a flexible, heat-resistant, inelastic, self- supporting film or foil described above.

During coating, the web is placed in very close proximity (less than 2 millimeters gap) to the die lips so that the exit bead of the melt is coated directly onto the web. The web is held tight to the surfaces of a coating drum which provides a structural integrity to the composite film. The slot die coated composition is immediately cooled under controlled conditions on the carrier sheet to partially harden the coating while passing the web over the coating drum. One or more cooled or warmed "chill" rolls can be used for contacting the carrier sheet to produce the controlled temperature reduction. A protective cover sheet is then applied to the top surface of the coating, preferably while still slightly warm or while being gently heated, while passing the web through a nip roller to provide a smooth uniform seal between the two. The composite element is then wound onto the take-up roll. Preferably the entire coating process is conducted under clean room conditions (Class 10 or Class 100) under static control, and the carrier film and cover sheet materials are both cleaned of any attached particulate materials prior to coating.

The slot die can be of any standard design, but a "coathanger" type design is preferred in order to more evenly control the distribution of the melt across the die, thereby controlling

CT/ U S OiiS/ .1!33Gi the coating thickness profile. Other distribution arrangements may be used as known to those skilled in the art. The length of the die will depend on the width of the composite to be made. For coatings having a thickness of 1 millimeter or less a substantially constant slot width across the die is preferred. Although the die lips can be textured or smooth, smooth is highly preferred. Most preferably the lips should be highly polished to minimize variations and defects in the coating. The lips surface may be treated with a coating, for instance electroplating, nitriding, or other depositing techniques, to improve die surface smoothness, provide corrosion resistance or improve flow properties over the lips. It is preferred to use stainless or tool grade steel for the die and lips.

In one embodiment, the dry film photoresist is used as is, that is either by first peeling the protective cover sheet from the photoresist layer or leaving it in place, wherein the web base material becomes the substrate which may be subsequently processed image- wise using the methods described herein. In another embodiment, the dry film photoresist is used by first peeling the protective cover sheet from the photoresist layer, placing the dry film on a substrate with the photoresist side in contact with the substrate, laminating the photoresist to the substrate by application of heat and pressure using a lamination device and then peeling the base web film from the photoresist. In yet a third embodiment, the base web layer is removed first, the dry film is placed in contact with the substrate and laminated to the substrate by the application of heat and pressure and the remaining coversheet is left in place. These operations result in forming a photoresist layer on a substrate which may be subsequently processed image-wise using the methods described herein. Alternatively, the web base material can be used as the substrate and can be processed imagewise either with or without removal of the protective cover layer using methods described herein. If the coversheet is left in place it is preferable to expose the composite through the thinner of the two films which is usually the coversheet.

Further, two or more multiple layers can be coated onto the same web base substrate. These additional layers can be on the same side of the substrate or on opposite sides. If they are on the same side of the substrate they can be coated at the same time as the first by the use of sequential coating heads arranged around the main coating roller. When they are on the same side they are typically of different materials of the same or different compositions with different material properties. In this embodiment the coversheet is applied on top of the last coat applied. The multiple layers can also be coated on opposite sides of the web. In this

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case the second film must be coated onto the opposite side of the web base from the first layer at a second coating head positioned on a second coating roller where the coated side of the composite is now in contact with the second coating roller and the new coating layer is applied to the back side of the web base. It is preferable that the coversheet be applied before the application of the second coating so that the coversheet is now in contact with the second coating roller and not the applied composition. Alternatively, the take up roll of the coated composite of the first layer, preferably with an applied coversheet, can be placed so as to become the web base for the second run, provided that the base is installed so that the coated side of the composite or the coversheet thereon is now in contact with the coating roller and the new coating layer is applied to the back side of the original web base. In the case that the two coatings are on opposite sides of the web they are typically of the same composition; however different compositions can be used. Additional layers can be further applied if desired.

The solid photoresist coatings can be photoimaged using an exposure tool with near- ultraviolet radiation from a medium- or high-pressure mercury lamp or x-ray radiation from synchrotron or other illumination sources through a photomask containing a pattern of opaque and transparent regions. Contact, proximity, or projection printing may be used. Alternatively, the coating may be exposed with either electron beam radiation or other types of actinic radiation. Following exposure, a post-exposure-bake may be carried out, if required, in order to accelerate the catalyzed polymerization reaction in the exposed regions of the coating. Typical bakes are carried out on a hotplate for as little as 1 minute at 60 0C to as much as 10 or 15 minutes at 95 °C. If the cover sheet was left in place during the exposure it is preferably removed before this post-exposure-bake (PEB) process. After the bake an optional relaxation step may be employed to help reduce internal stresses within the exposed resist areas. Alternatively, the substrate can be cooled slowly back to room temperature either step wise or under a controlled decrease in temperature.

After PEB the coating is then immersed in an organic solvent or aqueous alkaline base developer, typically for 2-5 minutes for thinner films to as much as 60 minutes or more for thick films approaching 1 millimeter in thickness, depending also on the solvent strength of the developer, in order to dissolve away the soluble regions. Agitation, either gentle motion, ultrasonic or megasonic, may also be employed to assist in the rate and completeness of the develop process. The developed image, which can be either negative or positive in tone, is

preferably rinsed by application of a rinse solvent or deionized water to remove residual developer. Removal of the residual developer may be necessary because the residual developer may contain dissolved photoresist components that will form deposits in the relief image if the residual developer is allowed to dry on the substrate. Optionally, after development a post-bake or cure may be performed on the resulting image to more completely harden the material by driving the polymerization reaction to a higher degree of conversion for cross-linking types of negative resists.

Optionally, the developer may be applied by spraying using either an atomizing spray nozzle or fine shower-head type spray nozzle. Yet another method of developing the image comprises applying the developer using what is known in the photoresist art as a puddle process wherein the substrate to be developed is placed on a rotating tool head and then an amount of developer sufficient to form a standing layer or puddle on the entire substrate area is dispensed onto the substrate and allowed to stand for a defined period of time. After this time, the substrate is rotationally accelerated to spin off the spent developer and then decelerated until rotation stops. This sequence is repeated until a clear relief image is obtained and it is common to use a process wherein two to four solvent puddles are formed.

Suitable organic developer solvents include, but are not limited to, propylene glycol methyl ether acetate, gamma-butyrolactone, acetone, cyclopentanone, 2-pentanone, 3- pentanone, diacetone alcohol, tetrahydrofurfuryl alcohol, propylene carbonate, N-methyl pyrrolidone, and ethyl lactate. The developer solvents can be used singly or as mixtures. Propylene glycol methyl ether acetate is particularly preferred because of its good solvency for the unexposed photoresist components, low toxicity and relatively low cost.

Suitable alkaline developers include aqueous solutions of tetramethylammonium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate or silicate or other similar alkaline materials.

Suitable rinse solvents include any of the developer solvents mentioned above as well as methanol, ethanol, isopropanol, and n-butyl acetate and the like. It is preferred that the rinse solvents dry quickly and in this regard acetone, methanol, ethanol, and isopropanol are particularly preferred. If aqueous based developers are used the most common rinse solvent is deionized water.

The solvent-free melt compositions according to the invention or the cooled solid version thereof, while intended for use in the manufacture of dry film photoresists, may also be used to prepare liquid photoresists by dissolving the composition in an appropriate solvent. When used as a conventional liquid photoresist, the photoresist compositions of the present invention may be applied to a substrate by spin-coating, consisting of dispensing the liquid photoresist onto a substrate, accelerating the substrate to a constant rotational speed, and holding the rotation speed constant to achieve the desired coating thickness. Spin-coating may be performed with variable rotational velocity in order to control the thickness of the final coating. Alternatively, the photoresist composition may be applied to the substrate using other coating methods such as dip or spray coating, roller coating, spray coating, screen coating or slot die coating. After coating, a drying bake is performed to evaporate the solvent. The drying bake conditions are chosen so as to form a tack free film of photoresist. Alternatively, the drying bake may be performed in a convection oven. The photoresist is then exposed and developed as described above. Further the liquid photoresist formulation may be slot die coated, for instance, onto a base web material to form a photoresist element of a similar composition as that prepared according to this invention.

A variety of conventional substrate materials may be processed using dry film photoresist compositions of the present invention. Suitable substrates include, but are not limited to, silicon, silicon dioxide, silicon nitride, alumina, glass, quartz, fused silica, ceramics, glass-ceramics, gallium arsenide, indium phosphide, copper, aluminum, nickel, iron, steel, stainless steel, copper-silicon alloys, indium-tin oxide coated glass, organic films such as polyimide and polyester, as well as dry film layers previously imaged, including dry film layers of the present invention, and any substrate bearing patterned areas of metal, semiconductor, and insulating materials, and the like. No special pre-treatment of the substrate is necessary for operation of the invention. Optionally, a bake step may be performed on the substrate to remove absorbed moisture or an oxygen plasma treatment may be performed to remove residual organic species from the surface prior to applying the photoresist coating. When a metal foil is used as the base web material it will typically become the substrate when the photosensitive layer is subsequently processed image-wise using the methods described herein.

The photoresist compositions according to the invention have excellent imaging and adhesion characteristics virtually equivalent to their solvent cast versions.

The laminated, imaged and optionally cured product of the compositions according to the invention maybe used in most of the applications where liquid photoimageable compositions have been used. The only limitations on use of the dry film photoresists of the present invention as a replacements for liquid photoresists is that the article of manufacture must comprise a substrate that can be subjected to the lamination conditions of heat and pressure necessary to affix the dry film photoresist to the substrate in a manner suitable to the intended use and that the properties of the resulting structure meet the needs of the intended use. These coated substrates can be subjected to conventional processes (e.g. etching, plating and the like) to treat the exposed surfaces on the substrate. If the web base material is used as the substrate then free-standing polymer structures can be readily obtained due to the easy removal from the web film after processing as described by Aguirregabiria, Proceedings μTAS 2004, Malmo, p363 (2004).

Several U.S. patents teach the use of dry film photoresists to make electrical printed circuit boards, offset printing plates and other copper-clad laminates. These include: U.S. Patent Nos. 3,469,982; 4,193,799; 4,576,902; 4,624,912 and 5,043,221. U.S. Patent No. 3,708,296 teaches the use of dry film photoresist in making acid and alkali resistant images for chemical milling, screenless lithography, printing plates, stencil making, microimages for printed circuitry, thermoset vesicular images, microimages for information storage, decoration of paper, glass and metal packages and light cured coatings. The laminated, imaged and cured products of the present invention may be used in place of the dry film photoresists disclosed in these references.

As another example, the laminated, imaged, and optionally cured product of specific compositions according to this invention may be used in place of SU-8 resin containing liquid photoresists in electronic packaging applications related to forming protective coatings on semiconductor wafers and singulated devices as taught in U.S. Patent No. 6,544,902.

In a further example, the laminated, imaged, and optionally cured products of the compositions according to the invention may be used in place of SU-8 resin containing liquid photoresists to form a reactive ion etch mask used in the fabrication of high density, area array printing plates for printing biological inks as disclosed in US Patent Application No. 2003/0059344 or in the fabrication of cell transfection plates and transfection apparatus as disclosed in US Patent Nos. 6,652,878 and 6,670,129. As an additional example from field of biological applications, the compositions according to the invention may be used to

fabricate a plurality of micro fluidic channels in devices for parallel, in- vitro screening of biomolecular activity as taught in US Patent Nos. 6,576,478 and 6,682,942.

In the field of MEMS, the laminated, imaged, and optionally cured products of the compositions according to the invention may be used in place of SU-8 resin containing liquid photoresists for the fabrication of: micro-power switching devices as taught in U.S. Patent No. 6,506,989; insulating layers in microrelay devices as taught in U.S. Patent No. 6,624,730; drug delivery devices and sensors as taught in U.S. Patent No. 6,663,615; multilayer relief structures as described in U.S. Patent No. 6,582,890; and electromagnetic actuators as described in U.S. Patent No. 6,674,350. Further and in the area of sensors, the compositions may be used, for example, in the fabrication of ultraminature fiber optic pressure transducers as taught in U.S. Patent No.6,506,313 and the fabrication of cantilever tips for application in atomic force microscopy (AFM) as taught in U.S. Patent No. 6,219,140.

There have been numerous disclosures on the utility of liquid SU-8 resin containing photoresists in the fabrication of the print head component of ink jet printer cartridges wherein the laminated, imaged, and optionally cured products of the compositions according to this invention may be used in place of SU-8 resin containing liquid photoresists. A by no means inclusive, but illustrative group of examples showing applications in the area of ink jet print heads include the teachings of U.S. Patent Nos. 5,859,655, 6,193,359, 5,969,736, 6,062,681, 6,419,346, 6,447,102, 6,305,790, and 6,375,313

Similarly, virtually all of the utility applications claimed for SU-8 resin containing liquid photoresists formulations in U.S. Patent Application Publication No. 2005-0260522 can similarly be prepared from similar SU-8 resin containing composite elements of the invention.

The present invention is further described in detail by means of the following Examples and Comparisons. All parts and percentages are by weight and all temperatures are degrees Celsius unless explicitly stated otherwise.

EXAMPLES

Methods for Formulating Dry Film Photoresist Coating Compositions

Example 1. Formulation of dry film coating composition using hot melt processing.

A dry film photoresist coating composition was made by combining the components in Table 1 as shown below.

Table 1. Formulary of the dry film photoresist coating composition of Example 1.

Cyracure 6974 contains a nominal 50.0 weight % of aryl sulphonium hexafluoroantimonate salts in propylene carbonate solvent.

A 250ml beaker containing a magnetic stirrer and wrapped with a heating tape was placed on a magnetic stirrer hot plate. To this was added the Reactive Monomer D and the Adhesion Promoter F. This was heated to approximately 1000C, then NC-3000H Resin A was added portionwise over 15 minutes maintaining the temperature at 90-1000C and stirred until melted. The temperature was increased to 120-1250C and the SU-8 Resin A was added portionwise and the mixture heated for 30 min until completely melted and thoroughly mixed. To this was added the PAG B at 125-1300C. This was cooled slowly over four (4)

hours while the viscosity was measured as the temperature dropped. The following viscosities were measured:

After reheating to 1250C the melt was poured quickly onto aluminum foil. Upon cooling the resin was removed from the foil and stored in a polyethylene bag.

C T/ U SO B /183 S JL

Examples 2-6. Dry film photoresist compositions were made by combining the components as shown in Table 2.

Cyracure 6974 contains a nominal 50.0 weight % of aryl sulphonium hexafluoroantimonate salts in propylene carbonate solvent.

For examples 2-6, a 250ml beaker containing a magnetic stirrer and wrapped with a heating tape was placed on a magnetic stirrer hot plate. To this was added Resins A, the Reactive Monomer D and the Adhesion Promoter F. This was heated to 90-1000C until completely melted and thoroughly mixed. The PAG B and Sensitizer E were mixed together, added to the resin melt and stirred for 5 min. The melt was then poured into a glass jar and cooled.

Examples 7-9. Dry film photoresist compositions were made by combining the components as shown in Table 3.

Cyracure 6974 contains a nominal 50.0 weight % of aryl sulphonium hexafluoroantimonate salts in propylene carbonate solvent.

All components except PAG B were weighed into a tared 1 liter resin kettle. The kettle was fitted with a mechanical stirrer, a thermometer, an addition port, a vacuum port and a heating mantle. The mixture was then heated without stirring until the entire mixture had melted and the viscosity was sufficiently low to enable stirring. The mixture was then stirred at a temperature ranging from 80 - 1050C for several minutes to several hours to effect complete mixing of the ingredients. PAG B was then added and stirring resumed for 15 minutes to obtain a homogeneous solution. The mixture was then placed under vacuum to remove dissolved gases and entrapped bubbles. When adequately "degassed" the equipment was quickly dismantled and the molten photoresist quickly poured into a suitable container.

Examples 10-15. Dry film photoresist compositions were made by combining the components as shown in Table 4.

Table 4. Formulary of the dry film photoresist coating compositions of Examples 10-15.

= urn rrg insieaα 01 urn + 75% solids solution in PGMEA

All components except PAG B were weighed into a tared 2 liter resin kettle. The kettle was fitted with a mechanical stirrer, a thermometer, an addition port, a vacuum port and a heating mantle. The mixture was then heated without stirring until the entire mixture had melted and the viscosity was sufficiently low to enable stirring, approximately 800C. The mixture was then stirred at a temperature ranging from 80 - 1000C for 5 to 15 minutes at approx. 30 rpm to effect complete mixing of the ingredients. The mixture was then slowly placed under reduced vacuum at 100-1200C to remove dissolved gases and entrapped bubbles until a vacuum of approximately 10 torr had been obtained. When adequately "degassed" the vacuum was released and PAG B was then added and stirring resumed for 15 minutes to obtain a homogeneous solution. The melt mixture was then quickly placed under approximately 10 torr vacuum for 30 to 60 minutes to remove the additional dissolve gases

and entrapped bubbles. When adequately "degassed" the equipment was quickly dismantled and the molten photoresist quickly poured onto a flat PET or polyimide sheet and cooled. When cool, the resin was fractured into pieces and transferred into a suitable container.

Prophetic Examples 1-9. Dry film photoresist compositions are made by combining the components as shown in Table 5.

Table 5. Formulary of the dry film photoresist coating compositions of Prophetic Examples 1-9.

Prophetic Examples 1-9 are to be prepared in a manner similar to examples 7-9 above, wherein the photoresist components are mixed together in the absence of any solvent and melted and where the photosensitive component PAG A is withheld until the resin melt has been first degassed. Such 100% solid photoresist blends are to be collected and later coated as taught herein.

Examples 16-18. Scale-up dry film photoresist compositions were made by combining the components as shown in Table 6.

Table 6. Formulary of the dry film photoresist coating compositions of Examples 25-27.

CPI-IOlA contains a nominal 50.0 weight % of aryl sulphonium hexafluoroantimonate salt in propylene carbonate solvent.

The resin blends for examples 16-18 were separately prepared as follows, hi Example 16 all components except PAG B were weighed into a 30 liter glass resin kettle. The kettle was fitted with a mechanical stirrer, a thermometer, an addition port, a vacuum port and a heating mantle. The mixture was then heated without stirring until the entire mixture had melted and the viscosity was sufficiently low to enable stirring, approximately 8O0C. The mixture was then stirred at a temperature ranging from 80 ― 1000C for 5 to 15 minutes at approx. 30 rpm to effect complete mixing of the ingredients. In Example 17 all of the components except the PAG B and the Sensitizer E were premixed, melted and then stored in suitable containers. In this example the containers were subsequently re-heated at 90-1000C until melted and then 19.055 Kg was poured into the 30 liter glass resin kettle and heated. In

Example 18 all of the components, except the PAG B, were added in two equal portions, heated to about 8O0C without stirring until the entire mixture melted or dissolved, then stirred until homogeneous and poured off to give 50 Kg of a combined solution. The combined solution was microfiltered and then returned to the 30 liter glass resin kettle and the solvent stripped under reduced pressure.

The mixtures were then slowly placed under reduced vacuum at 100-1200C to remove any residual solvent as well as the dissolved gases and entrapped bubbles until a vacuum of approximately 10 torr had been obtained. This yielded a 100% solids melt mixture. When adequately "degassed" the vacuum was released and the PAG B and Sensitizer E were added where applicable and stirring resumed for 15 minutes to obtain a homogeneous solution. The melt mixture was then quickly placed under approximately 10 torr vacuum for 30 to 60 minutes to remove the additional dissolve gases and entrapped bubbles. When adequately "degassed" the kettle was returned to atmospheric pressure using nitrogen gas and the molten photoresist was drained from the bottom take-off valve into a suitable container. When the PAG contained a high boiling carrier solvent such as propylene carbonate, the high boiling solvent was not removed by this process and the resulting molten mixture contained the residual carrier solvent.

Example 19. Formulation of a dry film photoresist coating composition using a chemical reactor or mixing vessel.

A dry film photoresist composition was made by combining the components as shown in Table 7.

Table 7. Formulary of the dry film photoresist coating composition of Example 19.

A 350 liter jacketed mixing vessel constructed of 316L stainless steel and equipped with a direct drive stirrer equipped with two 3-blade propeller-type agitators was used to prepare the composition. To the mixer was charged the Reactive Monomer D and this was heated to 90-1000C using circulating hot oil at 12O0C and mixed at 60-100 rpm. NC-3000H Resin A was added portion wise over 15 minutes while stirring at 80 rpm and maintaining the temperature at 90-1000C. The heating oil temperature was increased to 135°C. SU-8 Resin A, was next added portion wise while stirring for 80 rpm and maintaining the temperature 90- 1050C and stirred for 30 min to yield a clear melt. The temperature was then increased to 12O0C and Sensitizer E and PAG B were then added yielding a homogeneous mixture. The resulting melt was mixed slowly at 20 rpm at atmospheric pressure to allow degassing of the mixture.

COMPARATIVE EXAMPLES

Comparative Examples 1-4. Dry film photoresist compositions were made by combining the components as shown in Table 8.

Table 8. Formulary of the dry film photoresist coating compositions of Comparative Exam les 1-4.

Cyracure 6974 contains a nominal 50.0 weight % of aryl sulphonium hexafluoroantimonate salts in propylene carbonate solvent.

All components except PAG B were weighed into a tared 1 or 2 liter resin kettle. The kettle was fitted with a mechanical stirrer, a thermometer, an addition port, a vacuum port and a heating mantle. The mixture was then heated without stirring until the entire mixture had melted and the viscosity was sufficiently low to enable stirring, approximately 8O0C. The mixture was then stirred at a temperature ranging from 80-1000C for 5 to 15 minutes at approx. 30 rpm to effect complete mixing of the ingredients. The mixture was then slowly placed under reduced vacuum at 100-1200C to remove dissolve gases and entrapped bubbles until a vacuum of approximately 10 torr had been obtained. When adequately "degassed" the

vacuum was released and PAG B was then added and stirring resumed for 15 minutes to obtain a homogeneous solution. The melt mixture was then quickly placed under approximately 10 torr vacuum for 30 to 60 minutes to remove the additional dissolve gases and entrapped bubbles. When adequately "degassed" the equipment was quickly dismantled and the molten photoresist quickly poured into a suitable container.

PREPARATION OF PHOTORESIST ELEMENTS

Examples 20 and 21. Preparation of a photoresist element using a commercial slot coating machine.

Dry film photoresist coating compositions prepared according Examples 7 and 8 were coated on a May Coating Technologies, St. Paul, MN, Model DCM 150 laboratory slot coating machine using a standard slot design. The laboratory unit contained a 500ml heated melt reservoir connected directly to a heated positive displacement pump feeding the heated slot die. The slot die is set to coat the web substrate against a hard silicone coating roll with an offset of approx 1 millimeter. The coating composition was preheated at 9O0C and the reservoir, pump and manifold were heated to 88°C. The web substrate was 9" wide, 50μm thick Mylar A and the cover sheet was 9" wide, 25μm thick Mylar A and was applied on the back side of the cooling roller, downstream from the coating roller. The thickness of the coating on the web was adjusted by varying the pumping rate of the coating composition through the slot coating head and the feed rate of the substrate film. Initial coatings were obtained at an 880C slot temperature, a flow rate of 8.0 cc/min and a coating speed of 10 ft/min. Raising the slot temperature to 1000C gave better coatings at thinner thicknesses and raising the flow rate to 165 cc/min increased the coating thickness to approx 250μm. hi this manner, photoresist elements having a range of coating thicknesses as shown below in Table 9 were produced.

Table 9. Photoresist element using a commercial slot coating machine according to Exam les 20 and 21.

Examples 22―32. Preparation of a photoresist element using a commercial slot coating machine.

Dry film photoresist coating compositions prepared according Examples 10-15 were coated on a May Coating Technologies, St. Paul, MN, Model DCM 150 laboratory slot coating machine as in Examples 20 and 21. The web substrate was 9" wide, 50μm thick Mylar A and the cover sheet was 9" wide, 25 μm thick Mylar A or polyethylene as noted and was applied on the back side of a 30-350C heated cooling roller, downstream from the coating roller and immediately followed by a nip roller. All compositions were prefiltered by holding the mixtures at 75°C overnight, passing the hot melt at 900C through a 18μm absolute stainless steel in-line filter under nitrogen pressure, then allowing the mixtures to stand again at 750C overnight to degass. Each coating composition was preheated at 900C in an oven and the reservoir and pump were heated to 88°C. The slot head was heated to 95°C. The thickness of the coating on the web was adjusted by varying the pumping rate of the coating composition through the slot coating head .from a flow rate of 6.9 cc/min to 175 cc/min and the feed rate of the substrate film from 5 ft/min to 20 ft/min. In this manner, photoresist elements having a range of coating thicknesses, substrates and coversheets as shown below in Table 10 were produced.

PET = polyethylene terephthalate film; PE = polyethylene film; Kapton = polyimide film

Prophetic Examples 10-18. Dry film photoresist coating compositions are made by combining the components as shown in Table 10.

Dry film photoresist coating compositions prepared according to Prophetic Examples 1-9 are to be coated on the same laboratory hot melt slot die coating equipment as in Examples 22-32. These compositions all gave acceptable photoresist elements as expected.

Examples 33-35. Preparation of a photoresist element using a commercial slot coating machine.

Dry film photoresist coating compositions prepared according to Examples 16-18 were coated on a May Coating Technologies, St. Paul, MN, Model CLS 500 production scale slot coating machine with a coat hanger design die. The web substrate was 13-14" wide, 36- 50μm thick Mylar A and the cover sheet was 13-14" wide, 19-25μm thick Mylar A and was applied on the back side of the 24" hard silicone rubber coating drum, downstream from the coating location and immediately followed by a nip roller. The melt was introduced to the die by means of a 1 gal May Coating Technologies Model 1OP Hot Melt Processor connected to the die inlet by means of a 6' heated transfer line with a 40μm in-line screen filter. Coating compositions were preheated at 85-900C in an oven overnight and poured into the melt processor when needed. The processor and transfer line were heated to 9O0C, the slot die and the lips were heated to 95°C -1000C as note below. The thickness of the coating on the web was adjusted by varying the pumping rate of the coating composition through the slot coating head from a flow rate of 6.9 cc/min to 175 cc/min and the feed rate of the substrate film from a coating speed of 10 ft/min to 65 ft/min. In this manner, photoresist elements having a range of coating thicknesses, substrates and coversheets as shown below in Table 11 were produced.

Table 11. Preparation of a photoresist element using a commercial slot coating machine accordin to Exam les 33-35.

COMPARATIVE PHOTORESIST ELEMENT EXAMPLES

Comparative Examples 5-8.

Dry film photoresist coating compositions prepared according to Comparative Examples 1-4 to be coated on the same laboratory hot melt slot die coating equipment as for Examples 31-41. These compositions all failed to give acceptable photoresist elements. Comparative Example 5 gave good quality films but was not photosensitive since it did not contain any photosensitive component. Comparative Example 6 and 7 both gelled before they could be coated and thus the elements were not obtained. Comparative Example 8 was coated by the process, but was brittle and showed substantial cracking and flaking.

LAMINATION AND LITHOGRAPHIC PROCESSING OF PHOTORESIST ELEMENTS

Example 36. Lamination of dry film photoresist to silicon wafer substrates.

An approximately 4 inch by 4 inch square of 50μm thick photoresist element 31 was cut from a roll using scissors or a razor blade. The protective polyethylene cover sheet was removed in a clean room area and the dry film photoresist was placed coated side down on the surface of a 100 millimeter diameter silicon wafer substrate. The dry film photoresist was then lightly attached to the wafer by gently pressing on the PET film. Excess laminate that extends beyond the edge of the substrate was trimmed away using a razor blade or Exacto knife The wafer was then placed between two sheets of uncoated PET film to form a

lamination assembly. A Dupont Riston? laminating machine was set to the desired operating parameters: air pressure 30-55 psi, top and bottom roller temperature 70-85°C, and roller speed 0.3-1.0 meters per minute. The lamination assembly was passed through the lamination machine to effect final lamination. The laminated assembly was allowed to cool in the ambient air for 2 minutes. After this time, the uncoated protective PET sheets were removed and the composite web PET layer was peeled from the substrate leaving a coating of photoresist on the substrate. All noted laminating conditions gave essentially identical results.

Example 37. Lithographic imaging of laminated dry film photoresist.

A 100 millimeter silicon wafer with a laminated coating of photoresist from Example 36 was exposed image- wise in vacuum contact using a variable density photolithography mask designed by MicroChem Corp on an AB-M Inc. Exposure System incorporating a 360nm high pass light filter. The exposure dose ranged from 60 ml /cm2 to 240 mJ/cm and was measured at 365 nm using an AB-M Inc. Intensity Meter. The exposed wafer was baked on a Brewer Science CEE hot plate at 95°C for 3-4 minutes. Following the 95°C bake, the imaged wafer was cooled for a minimum time of 2 minutes. The image was developed using an immersion develop process consisting of immersing the exposed wafers into a vessel containing propylene glycol monomethyl ether acetate (PGMEA) while stirring with a magnetic stirrer at 40 rpm. Typical develop times were 6-9 minutes. The developed wafers were next immersed into a second, clean PGMEA bath to remove any dissolved photoresist and then isopropyl alcohol was dispensed on the wafer to rinse off the developer. The wafer was then dried with a filtered nitrogen gas stream. This process resulted in a negative relief image of the mask on the wafer with resolution of 7 micron features.

Example 38. Nickel Plating

The imaged wafer from Example 37 is placed in a nickel sulfate bath and the open areas of the photoresist are nickel plate by such process using standard procedures known in the art.

T/US2006/01836!

Example 39. Lamination of dry film photoresist to silicon wafer substrates.

An approximately 4 inch by 4 inch square of 50μm thick photoresist element 31 was cut from a roll using scissors or a razor blade. The base substrate film was removed in a clean room area and the dry film photoresist was placed coated side down on the surface of a 100 millimeter diameter silicon wafer substrate. The dry film photoresist was then lightly attached to the wafer by gently pressing on the PET coversheet. Excess laminate that extends beyond the edge of the substrate was trimmed away using a razor blade or Exacto knife The wafer was then placed between two sheets of uncoated PET film to form a lamination assembly. A Dupont Riston? laminating machine was set to the desired operating parameters: air pressure 30-55 psi, top and bottom roller temperature 70-85°C, and roller speed 0.3-1.0 meters per minute. The lamination assembly was passed through the lamination machine to effect final lamination. The laminated assembly was allowed to cool in the ambient air for 2 minutes. After this time, the uncoated protective PET sheets were removed but the composite PET coversheet layer was left in place on the photoresist on the substrate.

Example 40

The process of Example 39 was conducted except that the composite was laminated to an imaged substrate in a vacuum laminator wherein the composite film forms a conformal coating over the imaged substrate.

Example 41

The process of Example 39 was conducted except that the composite was laminated to an imaged substrate in a vacuum laminator under platen pressure wherein the composite film fills all recessed areas of the substrate and then formed a planarized coating over said substrate.

Example 42

The process of Example 39 was conducted except that the composite was laminated to an imaged substrate wherein the composite film formed a cap or cover over the raised components of the imaged substrate.

Examples 43-46. Lithographic imaging of laminated dry film photoresist.

Substrates laminated with a coating of photoresist from Examples 39-42 were exposed image-wise through the coversheet PET film in vacuum contact using a variable density photolithography mask designed by MicroChem Corp on an AB-M Inc. Exposure System incorporating a 360nm high pass light filter. The exposure dose ranged from 60 mJ/cm to 240 mJ/cm and was measured at 365 nm using an AB-M Inc. Intensity Meter. The exposed wafers were baked on a Brewer Science CEE hot plate at 95°C for 3-4 minutes. Following the 950C bake, the imaged wafer was cooled for a minimum time of 2 minutes. The images were developed using an immersion develop process consisting of immersing the exposed wafers into a vessel containing propylene glycol monomethyl ether acetate (PGMEA) while stirring with a magnetic stirrer at 40 rpm. Typical develop times were 6-9 minutes. The developed wafers were next immersed into a second, clean PGMEA bath to remove any dissolved photoresist and then isopropyl alcohol was dispensed on the wafers to rinse off the developer. The wafers were then dried with a filtered nitrogen gas stream. This process resulted in negative relief images of the mask on the wafers with resolution of 10 micron features.

Prophetic Examples 19-25.

The process of Example 39 wherein the substrate is to be composed of glass, quartz, GaAs compound semiconductor material, cured SU-8 polymer, copper foil, copper clad FR-4 composite printed circuit board, and copper clad on Kapton flexible film.

Example 47. Lithographic imaging of laminated dry film photoresist.

An approximately 4 inch by 4 inch square of 50μm thick photoresist element 31 was cut from a roll using scissors. The base PET substrate film and PET coversheet layers were left in place and the thicker base substrate film was used as the substrate. The cut section of the photoresist element was exposed image-wise through the coversheet PET film in vacuum

contact using a variable density photolithography mask designed by MicroChem Corp on an AB-M Inc. Exposure System incorporating a 360nm high pass light filter. The exposure dose ranged from 60 mJ/cm2 to 240 mJ/cm2 and was measured at 365 nm using an AB-M Inc. Intensity Meter. After exposure the coversheet was removed. The exposed composite sheet was then baked on a Brewer Science CEE hot plate at 950C for 3-4 minutes. Following the 95°C bake, the imaged composite sheet was cooled for a minimum time of 2 minutes. The image was developed using an immersion develop process consisting of immersing the exposed composite sheet into a vessel containing propylene glycol monomethyl ether acetate (PGMEA) while stirring with a magnetic stirrer at 40 rpm. Typical develop times were 6-9 minutes. The developed composite sheet were next immersed into a second, clean PGMEA bath to remove any dissolved photoresist and then isopropyl alcohol was dispensed on the wafer to rinse off the developer. The imaged composite sheet was then dried with a filtered nitrogen gas stream. This process resulted in a negative relief image of the mask on the PET composite film with resolution of 10 micron features. If desired, the cured photoresist parts could be removed from the substrate film by peeling off the PET film.

While the invention has been described above with reference to specific embodiments thereof, it is apparent that many changes, modifications, and variation can be made without departing from the inventive concept disclosed herein. Accordingly, it is intended to embrace all such changes, modifications, and variations that fall within the spirit and broad scope of the appended claims. All patent applications, patents, and other publications cited herein are incorporated by reference in their entirety.

「特表2008-541175およびWO2006124552より引用」

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2009年4月26日 (日)

[Claims] 反応性官能基を含有するバッテリーセパレーター

【特許請求の範囲】
【請求項1】
リチウムバッテリーのバッテリーセパレーターとして使用するための自立した構造の微少孔性フィルムであって、
第1及び第2のポリオレフィンを有するポリマーマトリックスを含み、
該第1の及び第2のポリオレフィンの1つは、前記リチウムバッテリーから水及び酸の1つをそれぞれ有効に除去する化学反応を生じさせることによって、前記微少孔性フィルムに水を除去する能力及び酸を除去する能力の1つをもたらす反応性官能基を有する微少孔性フィルム。
【請求項2】
前記リチウムバッテリーが、リチウム一次バッテリー及びリチウムイオンバッテリーから基本的になる群より選択される請求項1記載の微小孔性フィルム。
【請求項3】
前記第1のポリオレフィンが、ポリプロピレン、LDPE、LLDPE、HDPE、UHMWPE、低分子量PE、ポリ-4-メチル-1-ペンテン、及びそれらの組み合わせから基本的になる群より選択される請求項1記載の微小孔性フィルム。
【請求項4】
前記第2のポリオレフィンが、水及び酸の1つと化学的に反応することが可能な化学的に修飾されたポリオレフィンである請求項1記載の微小孔性フィルム。
【請求項5】
前記第2のポリオレフィンが無水物基を含む請求項1記載の微小孔性フィルム。
【請求項6】
リチウムバッテリーのバッテリーセパレーターとして使用するための流体透過性を全体にもたらす通路を有する自立した構造の微小孔性フィルムであって、
該微小孔性フィルムに機械的完全性をもたらす第1のポリオレフィンと、該リチウムバッテリーから水及び酸の1つをそれぞれ有効に除去する化学反応を生じさせることによって、該微少孔性フィルムに水を除去する能力及び酸を除去する能力の1つをもたらす反応性官能基を含む第2のポリオレフィンとを有するポリマーマトリックスを含む微小孔性フィルム。
【請求項7】
前記リチウムバッテリーが、リチウム一次バッテリー及びリチウムイオンバッテリーから基本的になる群より選択される請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項8】
前記第1のポリオレフィンが、ポリプロピレン、LDPE、LLDPE、HDPE、UHMWPE、低分子量PE、ポリ-4-メチル-1-ペンテン、及びそれらの組み合わせから基本的になる群より選択される請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項9】
前記第2のポリオレフィンが、水及び酸の1つと化学的に反応することが可能な化学的に修飾されたポリオレフィンである請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項10】
前記第2のポリオレフィンが無水物基を含む請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項11】
前記反応性官能基が、前記微小孔性フィルムの通路において主として機能する請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項12】
前記微小孔性フィルムが押し出しフィルムとして形成される請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項13】
前記バッテリーセパレーターが複数のフィルムを含む多層セパレーターである請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項14】
前記バッテリーセパレーターが単一のフィルムを含む単層セパレーターである請求項6記載の微小孔性フィルム。
【請求項15】
アノード層とカソード層との間に配置されたセパレーター層を備える多層電極アセンブリーであって、
該セパレーター層は、第1のポリオレフィンと第2のポリオレフィンとを有するポリマーマトリックスを含む微小孔性フィルムとして形成され、該第1のポリオレフィンは該セパレーター層に機械的完全性をもたらし、該第2のポリオレフィンは該セパレーター層に水を除去する性質及び酸を除去する性質の1つをもたらす反応性官能基を含み、
該アノード層及び該カソード層はそれぞれ電気伝導特性を有する材料組成を含む多層電極アセンブリー。
【請求項16】
第1のポリオレフィンが、ポリプロピレン、LDPE、LLDPE、HDPE、UHMWPE、低分子量PE、ポリ-4-メチル-1-ペンテン、及びそれらの組み合わせから基本的になる群より選択される請求項15記載の電極アセンブリー。
【請求項17】
第2のポリオレフィンが、水及び酸の1つと化学的に反応することが可能な化学的に修飾されたポリオレフィンである請求項15記載の電極アセンブリー。
【請求項18】
第2のポリオレフィンが無水物基を含む請求項15記載の電極アセンブリー。
【請求項19】
前記セパレーター層が複数の層を含む請求項15記載の電極アセンブリー。
【請求項20】
前記セパレーター層が単層である請求項15記載の電極アセンブリー。

1. A freestanding, microporous film for use as a battery separator in a lithium battery, comprising: a polymer matrix including first and second polyolefins ; and one of the first and second polyolefins including reactive functional groups that provide one of water-scavenging capability and acid-scavenging capability to the microporous film by effecting a chemical reaction that results in effective removal of one of water and acid, respectively, from the lithium battery.

2. The microporous film of claim 1, in which the lithium battery is selected from a group consisting essentially of a primary lithium battery and a lithium-ion battery.

3. The microporous film of claim 1, in which the first polyolefin is selected from a group consisting essentially of polypropylene, LDPE, LLDPE, HDPE, UHMWPE, low molecular weight PE, poly-4-methyl-1-pentene, and combinations thereof.

4. The microporous film of claim 1, in which the second polyolefin is a chemically modified polyolefin capable of chemically reacting with one of water and acid.

5. The microporous film of claim 1, in which the second polyolefin includes an anhydride group.

6. A freestanding, microporous film having passageways that provide overall fluid permeability for use as a battery separator in a lithium battery, comprising: a polymer matrix including a first polyolefin that provides mechanical integrity to the microporous film and a second polyolefin including reactive functional groups that provide one of water-scavenging capability and acid-scavenging capability to the microporous film by effecting a chemical reaction that results in effective removal of one of water and acid, respectively, from the lithium battery.

7. The microporous film of claim 6, in which the lithium battery is selected from a group consisting essentially of a primary lithium battery and a lithium-ion battery.

8. The microporous film of claim 6, in which the first polyolefin is selected from a group consisting essentially of polypropylene, LDPE, LLDPE, HDPE, UHMWPE, low molecular weight PE, poly-4-methyl-1-pentene, and combinations thereof.

9. The microporous film of claim 6, in which the second polyolefin is a chemically modified polyolefin capable of chemically reacting with one of water and acid.

10. The microporous film of claim 6, in which the second polyolefin includes an anhydride group.

11. The microporous film of claim 6, in which the reactive functional groups are primarily functional in the passageways of the microporous film.

12. The microporous film of claim 6, in which the microporous film is formed as an extruded film.

13. The microporous film of claim 6, in which the battery separator is a multi-layer separator including multiple films.

14. The microporous film of claim 6, in which the battery separator is a monolayer separator including a single film.

15. A multi-layer electrode assembly, comprising: a separator layer positioned between an anode layer and a cathode layer ; the separator layer formed as a microporous film including a polymer matrix comprising a first polyolefin and a second polyolefin, the first polyolefin providing mechanical integrity to the separator layer and the second polyolefin including reactive functional groups that provide one of water-scavenging and acid-scavenging properties to the separator layer ; and each of the anode layer and cathode layer including a material composition having electrical conductivity properties.

16. The electrode assembly of claim 15, in which the first polyolefin is selected from a group consisting essentially of polypropylene, LDPE, LLDPE, HDPE, UHMWPE, low molecular weight PE, poly-4-methyl-1-pentene, and combinations thereof.

17. The electrode assembly of claim 15, in which the second polyolefin is a chemically modified polyolefin capable of chemically reacting with one of water and acid.

18. The electrode assembly of claim 15, in which the second polyolefin includes an anhydride group.

19. The electrode assembly of claim 15, in which the separator layer includes multiple layers.

20. The electrode assembly of claim 15, in which the separator layer is a monolayer.

「特表2007-525789およびWO2005001956より引用」

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反応性官能基を含有するバッテリーセパレーター

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、微小孔性ポリオレフィンフィルム、該フィルムを含むバッテリーセパレーター、及び該セパレーターを用いて製造したリチウムバッテリーに関する。
【背景技術】
【0002】
リチウムイオンバッテリーの市場は、ソニーが最初の商業用の電池を1991年に導入して以来、精力的に成長し続けている。その130Wh/kgを越えるエネルギー密度と、1,000サイクルを越えるサイクル寿命によって、リチウムイオンバッテリーシステムは、携帯用コンピューター、カムコーダー、及び携帯電話などの用途において良く使用されるようになっている(非特許文献1)。リチウムイオンバッテリーは、ニッケル-カドミウムバッテリー及びニッケル金属水素化物バッテリーと比較して、エネルギー密度が高く、サイクル寿命が長く、動作電圧が高いので、多くの携帯用電子アプリケーションにとって好ましい電源である。また、リチウムイオンバッテリーは、リチウムバッテリーと比較した場合に、比較的高い金属リチウムではなく、炭素ベースのアノードを概して使用するという利益をもたらす。炭素アノードは、グラフェンシート間のリチウムイオンの挿入によって機能する。リチウムイオンバッテリーに最もよく使用されているカソードの材料はリチウムコバルト酸化物及びリチウムマンガン酸化物である。
【0003】
リチウムイオンバッテリーは、セパレーターがアノードのリボンとカソードのリボンとの間に挟まれている渦巻き構造及び柱状構造の状態で製造される。次に、セパレーターの孔を、塩、例えばLiPF6を有機溶媒、例えばエチレン・カーボネート:ジメチル・カーボネートが50:50である有機溶媒に溶解することによって生じたイオン伝導性の電解質で満たす。セパレーターの主要な役割は、アノード及びカソード間の電子伝導(すなわちショート)を防ぎつつ、電解質によってイオン伝導を可能にすることである。好ましいセパレーターは、それ自体有機溶媒に不溶であり、電解質及び電極活性物質に対して化学的に安定しており、そのマトリックスに適したサイズの孔を有する。
【0004】
再充電可能なリチウムイオンバッテリーの導入によって、不活性で多孔性のフィルムとしての機能をより果たすセパレーターが必要とされている。セパレーターは、良好な機械的性質及び電気的性質を与えることが必要とされているのみならず、高温、過充電、又はバッテリーの缶の物理的な貫通の条件下で電池の安全性を向上させるための熱遮断機構を組み込むことも必要とされている。詳細には、好ましいセパレーターは、特定の温度に達することにより、セパレーターが融解するようになり、セパレーターの孔が崩壊して、バッテリーがオーバーヒートするか、又はショートした場合に電極間のイオン伝導を最小限にするいわゆる「ヒューズ効果」を有する。「ヒューズ効果」によって、電解質の点火可能性とバッテリーの爆発が抑えられる。
【0005】
最も市販されているリチウムイオンバッテリーは、微孔性のポリオレフィンセパレーターを備える。そのようなセパレーターは、ポリオレフィンが優れた機械的性質及び化学的安定性を合理的なコストでもたらすので、通常ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン、又はそれらのいくつかの組み合わせから作られる。多くのポリプロピレンセパレーターはリチウムイオンアプリケーションに使用するのには高すぎる遮断温度(>160℃)を有するので、PEセパレーターが好ましい。しかしながら、特定のポリオレフィンセパレーターは、圧力及び高温下での収縮および乏しい機械的完全性から生じる「穴の形成」のために、多くの場合充分に遮断しない。対照的に、超高分子量の PE(UHMWPE)ベースのセパレーターは、良好な高温での完全性と穴の崩壊を引き起こすのに充分なポリマーのフローを有し、それによって、電極間及びセパレーターを介しての電流が抑えられる。その結果、UHMWPEベースのセパレーターは遮断により無孔のフィルムに変化する。UHMWPEベースのセパレーターは、多くの場合、直線の低密度のPE(LLDPE)、高密度のPE(HDPE)、低密度のPE(LDPE)、又は機械的な完全性を危うくすることなく、遮断温度又は遮断割合を操作するPEの別の形を含む。PEの微孔性セパレーターの場合、ヒューズ温度、すなわち熱遮断が生じる温度は約120℃~約 150℃である。したがって、UHMWPEを含有するセパレーターは、リチウムイオンバッテリーに使用するのに望ましい安全特性をもたらす。
【0006】
バッテリーセパレーターの遮断機構を完全にするために多大な研究が行われている。しかしながら、リチウム又はリチウムイオンバッテリーから付随的な湿気又は酸を取り除く方法についての研究はほとんど行われていない。リチウム又はリチウムイオンバッテリー内での水分子及び特定の酸(例えばフッ化水素酸(HF))の存在は、水又は酸が電解質に溶解した塩、アノード、カソード、又はバッテリー缶と反応することができるので、バッテリー性能に悪影響をもたらす。これらの副反応はバッテリー性能を妨げる。
【0007】
したがって、優れた機械強度特性、電気抵抗特性、熱遮断機構及び水もしくは酸の除去能力を示すリチウム又はリチウムイオンバッテリーに使用するための微孔性ポリオレフィンセパレーターを提供することが望ましい。
【0008】
【非特許文献1】J. Power Sources 70 (1998) pp. 48-54
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明の目的は、熱遮断機構、優れた機械的完全性及び電気抵抗の特性、並びにバッテリー内の水分子又は酸分子がセパレーターの全体に渡って分布している官能基と反応するような水除去又は酸除去の能力をもたらすリチウム又はリチウムイオンバッテリーに使用するためのセパレーターを提供することにある。
【0010】
本発明は、リチウムバッテリーに使用した場合に、熱遮断機構、優れた機械的完全性、低い電気抵抗、及び水除去又は酸除去の能力をもたらすバッテリーセパレーターである。水除去又は酸除去の能力は、バッテリー内の水又は酸と反応し、その結果、寄生的な副反応の除去によってバッテリー性能を向上させる官能基の存在から生じる。バッテリーセパレーターは、好ましくは、水を除去するか、又は酸を除去する基が分散している微小孔性ポリマーマトリックスを含む。
【0011】
好ましい一実施態様において、バッテリーセパレーターは、自立した構造のフィルムを形成するのに充分な機械的完全性もたらす第1のポリオレフィンと、水又は酸の除去をもたらす化学的に付着させた反応性官能基を有する第2のポリオレフィンとを含む。好ましい第1のポリオレフィンはUHMWPEであり、好ましい第2のポリオレフィンは化学的に付着させた無水物基を含む。
【0012】
好ましい実施態様において、第1のポリオレフィン、第2のポリオレフィン、及び可塑剤を高温で加工し、押し出して、薄いフィルムを製造する。その後、抽出処理によって可塑剤を除去することによって、生じたセパレーター全体に流体透過性をもたらす通路を作成する。
【0013】
本発明の更なる目的及び利益は以下の好ましい実施態様の詳細な説明と添付した図面を参照することにより明らかとなるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
本発明において、リチウムバッテリーに使用するためのバッテリーセパレーターは、リチウムバッテリーから水又は酸を取り除くか又は効果的に除去し、その結果、バッテリー性能を向上させる水を除去する又は酸を除去する反応性官能基を化学的に付着させたポリオレフィンを含む。反応性官能基は、バッテリー内で水及び/又は酸と反応して、電解質からそれを化学的に除去することによって、リチウムバッテリーから水又は酸を除去する。
【0015】
バッテリーセパレーターの一例を図1に示す。図1は、水を除去する又は酸を除去する反応性官能基2が微小孔性ウェブのポリマーマトリックス4の全体に渡って分布しているのを示す概略図である。バッテリー操作の間、ウェブの孔8は電解質(図示せず)で満たされている。水を除去する又は酸を除去する反応性官能基2は、ウェブ6のポリマーマトリックス4の全体に渡って分散しているが、主にウェブの孔8の表面で機能する。したがって、図1は、水を除去する反応性官能基2がウェブの孔8に存在しているのを示す。
【0016】
ポリマーマトリックス4は、好ましくは第1のポリオレフィンと第2のポリオレフィンとを含む。第1のポリオレフィンは、自立した構造の特性を有するフィルムを形成するのに充分な機械的完全性をもたらし、第2のポリオレフィンは、水又は酸の除去をもたらす化学的に付着させた反応性官能基を有する。「自立した構造」とは、フィルムの巻き上げ及び巻き戻しなどの操作を可能にするのに充分な機械的特性を有するフィルムを指す。「フィルム」及び「ウェブ」という用語は、本願においては交互に使用する。
【0017】
種々の第1のポリオレフィンを、バッテリーセパレーターのポリマーマトリックスの形成に関して用いてもよい。好ましい第1のポリオレフィンとしては、ポリプロピレン、ポリエチレン(PE)、及びポリ-4-メチル-1-ペンテンが挙げられる。好ましい種類のPEとしては、低密度のポリエチレン(LDPE)、直線の低密度のポリエチレン(LLDPE)、高密度のポリエチレン(HDPE)、UHMWPE、低分子量のPE(LMWPE)、及びそれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、1種又は複数のUHMWPE、LDPE、LLDPE、HDPE、又はLMWPEを混合する。より好ましくは、UHMWPEを1種又は複数のHDPE、 LDPE又はLLDPEと混合する。フィルムに組み入れる好ましいUHMWPEは、少なくとも10デシリットル/グラム、好ましくは約20デシリットル/グラム以上の固有粘度を有するものである。現在市販されているUHMWPEは、約40デシリットル/グラムの固有粘度の上限を有する。
【0018】
種々の第2のポリオレフィンを、バッテリーセパレーターのポリマーマトリックスの形成に関して用いてもよい。第2のポリオレフィンは好ましくは無水物含有ポリマーであるが、リチウム又はリチウムイオンバッテリー内の成分と適合し、バッテリー内の水又は酸と化学的に反応して、バッテリーから水又は酸を効果的に除去するいずれのポリオレフィンであってもよい。水を除去する及び酸を除去する材料の例としては、化学的に修飾したポリオレフィンが挙げられる。市販されている水を除去する及び/又は酸を除去する材料の例は、Equistar Chemical Company製のIntegrate(商標)NE 556-P35である。
【0019】
当業者に既知の種々の方法を使用して、本発明のバッテリーセパレーターを作成してもよいが、「湿式」方法が好ましい。「湿式」方法は、第1のポリオレフィン、水を除去する反応性官能基を含む第2のポリオレフィン、及びその他の望ましい成分を、液状で、不揮発性の可塑剤と混合することを含む。生じた混合物又はスラリーをツインスクリューの押出機の供給口に注入し、温度を上昇させ、剪断を行う。混合物又はスラリーをダイを通じて押し出し、充分な可塑剤を生じたフィルムから抽出して、微小孔性のセパレーターを形成する。本方法の例は下記の通りである。
【実施例】
【0020】
UHMWPE(37.5kg、GUR(商標)4120、Ticona製)、HDPE粉末(25kg、Alathon(商標)L5005、35メッシュ以下、Equistar製)、ステアリン酸リチウム(0.72kg、Norac製)、酸化防止剤(0.59g、Irganox(商標)B215、Ciba 製)、及び可塑剤(111.1kg、Hydrocal(商標)800、Calumet製)を共にRoss VMC-100ミキサー内で混合した。無水マレイン酸で修飾したポリオレフィン粉末(0.027kg、NE 556 P35、Equistar製)及び更なる可塑剤(0.91kg)を4.5kgの上記混合物に添加して、30%重量/重量のポリマー・スラリーを形成した。このスラリーを、40mmのツインスクリューの押出機(Betol製)に約5.4kg/時間の速度でポンプ注入し、約208℃の溶融温度を維持した。押し出し物を、1.9mmの隙間を有する直径49.5mmの環状ダイに供給する溶融ポンプ(37rpm;3cc/rev)に通した。押し出し物を空気で膨張させて、305cm/分で上部のニップに通過させた、レイフラットが356mmで、首の長さが300mmである2軸配向のフィルムを製造した。100mm x 200mmのサンプルを可塑剤充填シートから切り取り、金属フレーム内の四方で押さえた。押さえたサンプルを、トリクロロエチレン(TCE)の槽内で充分に抽出し、80℃の循環空気オーブン内で乾燥した。生じたUHMWPEベースのセパレーターは62%の多孔率と26.7マイクロメーターの厚さを有していた。
【0021】
好ましい可塑剤は、第1及び第2のポリオレフィン用の蒸発しない溶媒であり、好ましくは室温で液体である。可塑剤は、室温でポリオレフィンに対する溶媒和効果をほとんど有さないか、又は全く有さず、ポリオレフィンの軟化温度又はその温度を超える温度で溶媒和作用を行う。UHMWPEでは、溶媒和又はゲル化温度は約160℃を越え、好ましくは約160℃~約240℃の間である。適した可塑剤の例としては、パラフィン系オイル、ナフテン系オイル、アロマ系オイル、又はそのようなオイルの2種以上の混合物が挙げられる。適した市販のプロセス・オイルの例としては、Calumet製のHydrocal(商標)800、Shell Oil Companyで売られているオイル(ShellFlex(商標)3681、Gravex(商標)41、及びCatnex(商標)945など)、 Chevron Oil Companyで売られているオイル(Chevron 500Rなど)、及びLyondell Oil Companyで売られているオイル(Tufflo(商標)6056など)が挙げられる。いくつかの事例において、抽出後のポリマーシート中に残留するいずれのオイルも電気化学的に不活性であるようなプロセス・オイルを選択するのが望ましい。
【0022】
フィルムからのプロセス・オイルの抽出に使用するのに好ましい溶媒は、ポリマーマトリックス中に含まれる官能基に有害ではなく、蒸留によって溶媒と可塑剤とを分離することが実施可能である沸点を有する。溶媒の例としては、1,1,2-トリクロロエチレン、ペルクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、TCE、塩化メチレン、クロロホルム、1,1,2-トリクロロ-1,2,2-トリフルオロエタン、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、アセトン、ヘキサン、ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。
【0023】
UHMWPEウェブに組み入れる更なる成分の例としては、酸化防止剤、着色料、顔料、残余の可塑剤又はプロセス・オイル、ワックス、滑剤、他のポリマー、充填剤(例えばシリカ、アルミナ、及び窒化ホウ素)、及び加工助剤が挙げられる。
【0024】
本発明の実施は、特定のセパレーターの組成、構成、又は厚さに制限されるものではない。例えば、セパレーターは単層又は多層の構成であってもよい。多層セパレーターの構成の一例は、PEフィルムに近接して2つのPPフィルムのそれぞれを配置することを含む。特定の厚さに限定されないが、本発明に従うバッテリーセパレーターの例は、約8マイクロメーター~約50マイクロメーターの間の厚さを有し、該厚さはリチウム及びリチウムイオンバッテリーの製造者の好ましい範囲内に入るものである。
【0025】
本発明のバッテリーセパレーターの好ましい実施は、リチウム又はリチウムイオンバッテリーに使用する多層電極アセンブリーに微小孔性セパレーターを入れることである。本発明のバッテリーセパレーターのリチウムイオンバッテリーへの使用を図2に図示する。リチウムイオンバッテリーは、化学エネルギーを電気エネルギーに変換する。図2に示す多層電極アセンブリー12は、陰極(アノード)14、セパレーター16、陽極(カソード)18、及びカレント・コレクタ(図示せず)を備える。作動用リチウムイオンバッテリーは、図2に示していないイオン伝導性電解質、並びにアノード14、セパレーター16、カソード18、及びカレント・コレクタを囲む容器20を備える。好ましいポリオレフィンフィルムは電解質を迅速にそれ全体に運ぶことを可能にするのに充分な多孔率を有する。
【0026】
多種多様の電気化学的に活性を有する材料を使用してアノード14及びカソード18を形成することができ、該材料は、本技術分野において広く知られている。カソードの例としては、リチウムニッケル酸化物、リチウムコバルト酸化物、及びリチウムマンガン酸化物に加えて、例えばリチウムニッケルコバルト酸化物といったハイブリッドリチウム酸化物のいずれの種類も挙げられる。好ましいアノードの例としては、繊維、粉末又はマイクロビーズの形状の結晶質又は非晶質の炭素系材料、天然又は合成のグラファイト、カーボンブラック、コークス、メソカーボンマイクロビーズ、又は活性炭を含めたカーボンベースのアノードがある。
【0027】
リチウムイオンバッテリーに広く使用されている2種類の電解質システムがある。広く使用されている電解質システムの第1の種類は、液体電解質を使用して、円筒状又は柱状の金属缶内に詰めた電極間に充分なイオン伝導をもたらす液体電解質システムである。広く使用されている電解質システムの第2の種類は、ゲル電解質が電極間に挟まれているゲル電解質システムである。電解質システムのいずれのタイプ、又はそれらのいかなる組み合わせも本発明のバッテリーにおいて実施してもよい。
【0028】
本発明の主旨から逸脱することなく上記の実施態様に多くの変更を加えることができることは当業者に明らかである。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ定められるものである。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】図1は、水を除去する又は酸を除去する官能基が全体に分散しているバッテリーセパレーターを示す概略図である。
【図2】図2は、リチウムイオンバッテリーに使用する多層電極アセンブリーを示す概略図である。
【符号の説明】
【0030】
2 水を除去する又は酸を除去する反応性官能基
4 ポリマーマトリックス
6 ウェブ
8 ウェブの孔
12 多層電極アセンブリー
14 アノード
16 セパレーター
18 カソード
20 容器

BATTERY SEPARATORS CONTAINING REACTIVE FUNCTIONAL GROUPS

Technical Field [0001] The present invention relates to a microporous polyolefin film, a battery separator including the film, and a lithium battery made using the separator.

Background of the Invention [0002] The lithium-ion battery market has undergone dynamic growth ever since Sony introduced the first commercial cell in 1991. With their energy densities exceeding 130 Wh/kg and cycle lifetimes of more than 1,000 cycles, lithium-ion battery systems have become increasingly popular in applications such as portable computers, camcorders, and cellular phones. J. Power Sources 70 (1998) pp. 48- 54. Lithium-ion batteries are the preferred power source for most portable electronic applications because of their higher energy density, longer cycle life, and higher operational voltage as compared with nickel-cadmium and nickel metal hydride batteries. Lithium-ion batteries also provide advantages when compared with lithium batteries in that they generally use a carbon-based anode as opposed to highly reactive metallic lithium. The carbon anode functions via the intercalation of lithium ions between graphene sheets. The cathode materials most commonly used in lithium-ion batteries are lithium cobalt oxide and lithium manganese oxide.

[0003] Lithium-ion batteries are produced in spiral wound and prismatic configurations in which a separator is sandwiched between anode and cathode ribbons. The pores of the separator are then filled with an ionically conductive electrolyte formed by dissolving a salt, for example LiPF6, in an organic solvent, for example, 50: 50 ethylene carbonate: dimethyl carbonate. The principal functions of the separator are to prevent electronic conduction (i. e., shorts) between the anode and cathode while permitting ionic conduction via the electrolyte. As such, a preferred separator is insoluble in the organic solvent, chemically stable against the electrolyte and electrode active materials, and includes suitably sized pores in its matrix.

[0004] The introduction of the rechargeable lithium-ion battery precipitated a need for separators that did more than serve as inert, porous films. Separators were not only required to provide good mechanical and electrical properties, but they also had to incorporate a thermal shutdown mechanism for improved cell safety under conditions of high temperature, overcharge, or physical penetration of the battery can. Specifically, preferred separators have a so-called"fuse effect"in which upon reaching a specified temperature the separator becomes molten and the separator pores collapse to minimize ionic conduction between the electrodes should the battery overheat or short circuit. The"fuse effect"prevents potential ignition of the electrolyte and explosion of the battery.

[0005] Most commercially available lithium-ion batteries include microporous polyolefin ; separators. Such separators are typically made from polyethylene (PE), polypropylene, or some combination thereof because polyolefins provide excellent mechanical properties and chemical stability at a reasonable cost. Because many polypropylene separators have a shutdown temperature that is too high (>160° C) for use in lithium-ion applications, PE separators are preferred. However, certain polyolefin separators often do not fully shutdown, because of"hole formation"that results from shrinkage and poor mechanical integrity under pressure and high temperature. In contrast, ultrahigh molecular weight PE (UHMWPE)-based separators have good high temperature integrity and sufficient polymer flow to cause pore collapse, thereby preventing current flow between the electrodes and through the separator. Consequently, UHMWPE-based separators are transformed into a nonporous film upon shutdown. UHMWPE-based separators often include linear low density PE (LLDPE), high density PE (HDPE), low density PE (LDPE), or another form of PE to manipulate the shutdown temperature or shutdown rate without compromising mechanical integrity. In the case of a PE microporous separator, the fuse temperature, i. e., the temperature at which the thermal shutdown is effected, is between about 120° C and about 150° C. Thus separators containing UHMWPE offer desirable safety features for use in lithium-ion batteries.

[0006] Significant research has been done to perfect the shutdown mechanism of the battery separator. However, little research has been done on methods to scavenge adventitious moisture or acid from lithium or litium-ion batteries. The <BR> <BR> presence of water molecules and certain acids (e. g., hydrofluoric acid (HF) ) in lithium or lithium-ion batteries is detrimental to battery performance because the water or acid can react with the dissolved salt in the electrolyte, the anode, the cathode, or the battery can. These side reactions inhibit battery performance. l0007] It is therefore desirable to provide for use in lithium or lithium-ion batteries a microporous polyolefin separator exhibiting excellent mechanical strength and electrical resistance properties, a thermal shutdown mechanism, and water-or acid- scavenging capability.

Summary of the Invention [0008] An object of the present invention is to provide for use in a lithium or lithium-ion battery a separator that provides a thermal shutdown mechanism, excellent mechanical integrity and electrical resistance properties, and water- scavenging or acid-scavenging capability such that water or acid molecules in the battery react with functional groups distributed throughout the separator.

[0009] The present invention is a battery separator that provides a thermal shutdown mechanism, excellent mechanical integrity, low electrical resistance, and water-scavenging or acid-scavenging capability when used in a lithium battery. The water-scavenging or acid-scavenging capability results from the presence of functional groups that react with water or acid in the battery, thereby improving ; battery performance through the elimination of parasitic side reactions. The battery separator preferably includes a microporous polymer matrix throughout which the water-scavenging or acid-scavenging groups are dispersed.

[0010] In one preferred embodiment, the battery separator includes a first polyolefin that provides sufficient mechanical integrity to form a freestanding film and a second polyolefin that has chemically attached reactive functional groups that effect water or acid removal. A preferred first polyolefin is UHMWPE, and a preferred second polyolefin contains chemically attached anhydride groups.

[0011] in a preferred embodiment, the first polyolefin, second polyolefin, and a plasticizer are processed at an elevated temperature and extruded to yield a thin film. Subsequent removal of the plasticizer by an extraction process creates passageways that provide overall fluid permeability to the resulting separator.

[0012] Additional objects and advantages of this invention will be apparent from the following detailed description of the preferred embodiments, which proceeds with reference to the accompanying drawings.

Brief Description of the Drawings [0013] Fig. 1 is a schematic diagram depicting a battery separator throughout which water-scavenging or acid-scavenging functional groups are dispersed.

[0014] Fig. 2 is a schematic diagram depicting a multilayer electrode assembly for use in a lithium-ion battery.

Detailed Description of Preferred Embodiments [0015] In accordance with the present invention, a battery separator for use in a lithium battery includes a polyolefin with chemically attached water-scavenging or acid-scavenging reactive functional groups that scavenge or effectively remove water or acid from the lithium battery, thereby improving battery performance. The reactive functional groups remove water or acid from the lithium battery by reacting with the water and/or acid in the battery to chemically remove it from the electrolyte.

[0016] An exemplary battery separator is depicted in Fig. 1, which is a schematic diagram depicting water-scavenging or acid-scavenging reactive functional groups 2 distributed throughout a polymer matrix 4 of a microporous web 6. During battery operation, web pores 8 are filled with electrolyte (not shown). Water-scavenging or acid-scavenging reactive functional groups 2 are dispersed throughout polymer matrix 4 of web 6, but are primarily functional at the surfaces of web pores 8. Thus Fig. 1 shows water-scavenging reactive functional groups 2 existing in web pores 8.

[0017] Polymer matrix 4 preferably includes a first polyolefin and a second polyolefin. The first polyolefin provides sufficient mechanical integrity to form a film with freestanding characteristics, and the second polyolefin has chemically attached <BR> <BR> reactive functional groups that effect water or acid removal. "Freestanding"refers to a film having sufficient mechanical properties to permit manipulation such as winding and unwinding of the film. The terms"film"and"web"are used interchangeably throughout this patent application.

[0018] Various first polyolefins may be used in connection with the formation of the polymer matrix of the battery separator. Preferred first polyolefins include polypropylene, polyethylene (PE), and poly-4-methyl-1-pentene. Preferred types of PE include low density polyethylene (LDPE), linear low density polyethylene (LLDPE), high density polyethylene (HDPE), UHMWPE, low molecular weight PE (LMWPE), and combinations thereof. Preferably one or more of UHMWPE, LDPE, LLDPE, HDPE, or LMWPE are combined. More preferably, UHMWPE is combined with one or more of HDPE, LDPE, or LLDPE. A preferred UHMWPE incorporated into the film is one having an intrinsic viscosity of at least 10 deciliters/gram and preferably greater than about 20 deciliters/gram. Current commercially available UHMWPEs have an upper limit of intrinsic viscosity of about 40 deciliters/gram.

[0019] Various second polyolefins may be used in connection with the formation of the polymer matrix of the battery separator. The second polyolefin is preferably an anhydride-containing polymer, but may be any polyolefin that is compatible with the components in a lithium or lithium-ion battery and that chemically reacts with the water or acid in a battery to effectively remove the water or acid from the battery.

Exemplary water-scavenging and acid-scavenging materials include chemically modified polyolefins. An exemplary commercially available water-scavenging and/or acid-scavenging materials is Integrate TMNE 556-P35, manufactured by Equistar Chemical Company.

[0020] While various processes known to those of skill in the art may be used to create the battery separator of the present invention, the"wet"method is preferred.

The"wet"method involves combining a first polyolefin, a second polyolefin that includes water-scavenging reactive functional groups, and any other desired ingredients with a liquid, non-volatile plasticizer. The resulting mixture or slurry is injected into the feed port of a twin-screw extruder and subjected to elevated temperatures and shear. The mixture or slurry is extruded through a die, and sufficient plasticizer is extracted from the resulting film to form a microporous separator. An example of this method is as follows : EXAMPLE [0021] UHMWPE (37.5 kg, GURT""4120, manufactured by Ticona), HDPE powder (25 kg, Alathon L5005, less than 35 mesh, manufactured by Equistar), lithium stearate (0.72 kg, manufactured by Norac), antioxidant (0.59 kg, lrganox B215, manufactured by Ciba), and a plasticizer (111.1 kg, HydrocalTM 800, manufactured by Calumet) were blended together in a Ross VMC-100 mixer. Maleic anhydride-modified polyolefin powder (0.027 kg, NE 556 P35, manufactured by Equistar) and additional plasticizer (0.91 kg) were added to 4.5 kg of the above mixture to form a 30% w/w polymer slurry. This slurry was pumped into a 40 mm twin screw extruder (manufactured by Betol) at a rate of approximately 5.4 kg/hr while a melt temperature of approximately 208° C was maintained. The extrudate passed through a melt pump (37 rpm; 3 cc/rev) that fed a 49.5 mm diameter annular die having a 1.9 mm gap. The extrudate was inflated with air to produce a 300 mm neck length and a biaxially oriented film with a 356 mm layflat that was passed through an upper nip at 305 cm/min. A 100 mm x 200 mm sample was cut from the plasticizer-filled sheet and restrained on four sides in a metal frame. The restrained sample was fully extracted in a trichloroethylene (TCE) bath and dried in a circulating air oven at 80 °C. The resulting UHMWPE-based separator had 62% porosity and a thickness of 26.7 micrometers.

[0022] A preferred plasticizer is a nonevaporative solvent for the first and second polyolefins and is preferably liquid at room temperature. The plasticizer has little or no solvating effect on the polyolefins at room temperature; it performs its solvating action at temperatures at or above the softening temperature of the polyolefins. For UHMWPE, the solvating or gelling temperature would be above about 160° C, and preferably in the range of between about 160° C and about 240° C. Exemplary suitable plasticizers include paraffinic oil, naphthenic oil, aromatic oil, or a mixture of two or more such oils. Examplary suitable commercial processing oils include HydrocalTM 800, manufactured by Calumet, oils sold by Shell Oil Company (such as ShellFlex 3681, Gravex 41, and Catnex 945), oils sold by Chevron Oil Company (such as Chevron 500R), and oils sold by Lyondell Oil Company (such as Tufflow 6056). In some cases, it is desirable to select the processing oil such that any residual oil in the polymer sheet after extraction is electrochemically inactive.

[0023] Preferred solvents for use in extracting the processing oil from the film are not deleterious to the functional groups contained in the polymer matrix and have a boiling point that makes it practical to separate the solvent from the plasticizer by distillation. Exemplary solvents include 1,1, 2 trichloroethylene, perchloroethylene, 1, 2-dichloroethane, 1,1, 1-trichloroethane, 1,1, 1-trichloroethane, TCE, methylene chloride, chloroform, 1,1, 2-trichloro-1, 2, 2-trifluoroethane, isopropyl alcohol, diethyl ether, acetone, hexane, heptane, and toluene.

[0024] Exemplary additional ingredients incorporated into the UHMWPE web include antioxidants, colorants, pigments, residual plasticizer or processing oil, waxes, lubricants, other polymers, fillers (e. g., silica, alumina, and boron nitride), and processing aids.

[0025] The practice of the invention is not limited to a specific separator composition, geometry, or thickness. For example, the separator may be of a monolayer or multi-layer geometry. One exemplary multi-layer separator geometry involves positioning each of two PP films adjacent a PE film. While not limited to a specific thickness, exemplary battery separators in accordance with the present invention have a thickness ranging from about 8 micrometers to about 50 micrometers, which falls within the preferences of lithium and lithium-ion battery manufacturers.

[0026] A preferred implementation of the battery separator of the present invention is the inclusion of the microporous separator in a multilayer electrode assembly for use in a lithium or lithium-ion battery. The use of the battery separator of the present invention in a lithium-ion battery is depicted in Fig. 2. Lithium-ion batteries convert chemical energy to electrical energy. The multilayer electrode assembly 12 depicted in Fig. 2 includes a negative electrode (anode) 14, a separator 16, a positive electrode (cathode) 18, and current collectors (not shown). An operational lithium-ion battery includes an ionically conductive electrolyte, which is not shown in Fig. 2, and a container 20 that surrounds anode 14, separator 16, cathode 18, and the current collectors. A preferred polyolefin film has sufficient porosity to allow the electrolyte to rapidly wick through it.

[0027] A wide variety of electrochemically active materials can be used to form anode 14 and cathode 18, as is commonly known in the art. Exemplary cathodes include lithium nickel oxide, lithium cobalt oxide, and lithium manganese oxide as well as any type of hybrid lithium oxide, e. g., lithium nickel cobalt oxide. Exemplary preferred anodes are carbon-based anodes including crystalline or amorphous carbonaceous materials in the form of fiber, powder, or microbeads, natural or synthetic graphite, carbon black, coke, mesocarbon microbeads, or activated carbon.

[0028] There are two types of electrolyte systems commonly used in lithium-ion batteries. The first type of commonly used electrolyte system is a liquid electrolyte system in which a liquid electrolyte is used to provide sufficient ionic conduction between electrodes that are packaged in a cylindrical or prismatic metal can. The second type of commonly used electrolyte system is a gel electrolyte system in which a gel electrolyte is sandwiched between the electrodes. Either type of electrolyte system, or any combination thereof, may be implemented in the battery of the present invention.

[0029] It will be obvious to those having skill in the art that many changes may be made to the details of the above-described embodiments without departing from the underlying principles of the invention. The scope of the present invention should, therefore, be determined only by the following claims.

「特表2007-525789およびWO2005001956より引用」

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2009年4月24日 (金)

[Claims] 分析物を検出するためのNMR装置

【特許請求の範囲】
【請求項1】
磁性粒子および分析物を含む液体試料を入れるためのウェルを形成する支持体であって、前記磁性粒子が、それに結合した結合成分を有する支持体、および
1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するように構成され、前記液体試料の周囲に配置されたRFコイルであって、約10μmから約1000μmという特有の寸法をもつRFコイル
を有する分析物検出用装置。
【請求項2】
請求項1において、前記特有の寸法が直径である分析物検出用装置。
【請求項3】
請求項1において、前記特徴的な寸法が長さまたは深さである分析物検出用装置。
【請求項4】
請求項1において、前記ウェルおよび前記RFコイルは、充填率が少なくとも0.1を備えるように構成されている分析物検出用装置。
【請求項5】
請求項1において、前記ウェルおよび前記RFコイルは、充填率が少なくとも0.7を備えるように構成されている分析物検出用装置。
【請求項6】
請求項1において、前記ウェルおよび前記RFコイルは、充填率が少なくとも1を備えるように構成されている分析物検出用装置。
【請求項7】
請求項1において、
(i)前記RFコイルに囲まれた体積、および
(ii)前記液体試料量
のうち少なくとも1つが1mLよりも少ない分析物検出用装置。
【請求項8】
請求項1において、
(i)前記RFコイルに囲まれた体積、および
(ii)前記液体試料量
のうち少なくとも1つが100μLよりも少ない分析物検出用装置。
【請求項9】
請求項1において、前記RFコイルと連係する電気素子であって、前記エコー応答に対応したシグナルを少なくとも部分的に調整するために構成された電気素子をさらに有する分析物検出用装置。
【請求項10】
請求項9において、前記RFコイルが、少なくとも1というQ係数を備えるように前記電気素子に十分に近接して配置されている分析物検出用装置。
【請求項11】
請求項9において、前記RFコイルが、少なくとも10というQ係数を備えるように前記電気素子に十分に近接して配置されている分析物検出用装置。
【請求項12】
請求項9において、前記RFコイルが、前記支持体と一体化して前記ウェルの周囲に配置されている分析物検出用装置。
【請求項13】
請求項9において、前記RFコイルが、前記電気素子の1センチメートル以内に配置されている分析物検出用装置。
【請求項14】
請求項9において、前記RFコイルが、前記電気素子の1ミリメートル以内に配置されている分析物検出用装置。
【請求項15】
請求項9において、前記電気素子が、
(i)前記シグナルの増幅、
(ii)前記シグナルの整流、および
(iii)前記シグナルのデジタル化
のうち少なくとも1つを行うよう構成されている分析物検出用装置。
【請求項16】
請求項1において、前記結合成分が、前記分析物の有無または濃度に応じて前記磁性粒子の凝集状態を変える働きをする分析物検出用装置。
【請求項17】
請求項1において、前記磁性粒子が、その表面上に前記結合成分をもつ超常磁性ナノ粒子である分析物検出用装置。
【請求項18】
請求項1において、前記バイアス磁界が実質的に一様である分析物検出用装置。
【請求項19】
請求項1において、前記バイアス磁界が空間勾配をもつ分析物検出用装置。
【請求項20】
請求項1において、前記1個以上の磁石の少なくとも1個を有する分析物検出用装置。
【請求項21】
請求項1において、前記RF励起が、前記ウェルの周囲に配置された前記RFコイルとは別のRF励起コイルを介して伝達される分析物検出用装置。
【請求項22】
請求項1において、前記RF励起が、前記ウェルの周囲に配置された前記RFコイルを介して伝達される分析物検出用装置。
【請求項23】
請求項1において、チップ上に作製されている分析物検出用装置。
【請求項24】
請求項23において、MEMSプロセスで作製されている分析物検出用装置。
【請求項25】
請求項23において、前記RFコイルが、前記チップの表面上に置かれている分析物検出用装置。
【請求項26】
請求項1において、前記RFコイルが巻きソレノイドコイルである分析物検出用装置。
【請求項27】
請求項1において、前記RFコイルが平面コイルである分析物検出用装置。
【請求項28】
請求項1において、前記RFコイルがMEMSソレノイドコイルである分析物検出用装置。
【請求項29】
請求項1において、前記磁性粒子が前記ウェルの表面上に置かれている分析物検出用装置。
【請求項30】
請求項29において、前記磁性粒子が、プリンタとともに前記ウェルの表面上に置かれている分析物検出用装置。
【請求項31】
請求項29において、液体を導入すると前記磁性粒子を再構成することができる分析物検出用装置。
【請求項32】
請求項29において、前記磁性粒子が凍結乾燥されている分析物検出用装置。
【請求項33】
請求項1において、少なくとも1つの前記結合成分が、
(i)前記分析物、
(ii)前記結合成分の別のもの、および
(iii)前記液体試料中の凝集誘導分子
のうち少なくとも1つに結合する働きをし、それによって、多重結合した磁性粒子の凝集体を、前記液体試料中における前記分析物の有無または濃度に応じて生じさせる分析物検出用装置。
【請求項34】
請求項33において、前記凝集体が、その最も大きな寸法で100nmから500nmというおおよそのサイズをもつ分析物検出用装置。
【請求項35】
請求項33において、前記凝集体が、前記結合成分を介して結合した2個から20個の磁性粒子を有する分析物検出用装置。
【請求項36】
請求項1において、前記磁性粒子が、それらの最も大きな寸法で5nmから500nmの平均サイズをもつ分析物検出用装置。
【請求項37】
請求項1において、多重結合した磁性粒子の凝集体が、前記液体試料中における前記分析物の有無または濃度に応じて離散する分析物検出用装置。
【請求項38】
請求項1において、前記結合成分が、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および細菌のうち少なくとも1つを含んでいる分析物検出用装置。
【請求項39】
請求項1において、前記分析物が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコースのうち少なくとも1つを含んでいる分析物検出用装置。
【請求項40】
請求項1において、前記エコー応答に対応する前記シグナルを受信するよう構成された読取装置をさらに有する分析物検出用装置。
【請求項41】
請求項40において、前記読取装置が、前記シグナルを処理するための電気素子、および分析物の有無または濃度を表示するためのディスプレイを有する分析物検出用装置。
【請求項42】
請求項40において、前記読取装置が、
(i)前記バイアス磁界を発生させるための磁石、および
(ii)前記RF励起を提供するためのRF励起コイル
のうち少なくとも1つを有する分析物検出用装置。
【請求項43】
請求項40において、前記読取装置が、前記エコー応答に対応する前記シグナルによるT2緩和時間の変化を測定する分析物検出用装置。
【請求項44】
請求項1において、携帯可能な分析物検出用装置。
【請求項45】
請求項1において、埋め込み可能であり、皮膚貫通ワイヤなしで操作可能な分析物検出用装置。
【請求項46】
請求項1において、重さが1キログラムよりも少ない分析物検出用装置。
【請求項47】
磁性粒子および分析物を含む液体試料を入れるための複数のウェルを有し、前記磁性粒子が、それに結合した結合成分をもち、また、前記ウェルの各々について、
1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記ウェル中の液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成された、前記ウェルの周囲に配置されたRFコイルを有する分析物検出用装置。
【請求項48】
請求項47において、前記ウェルの各々について、前記RFコイルと連係する電気素子であって、前記エコー応答に対応したシグナルを少なくとも部分的に調整するために構成された電気素子をさらに有する分析物検出用装置。
【請求項49】
請求項47において、前記ウェルが配列に配置されている分析物検出用装置。
【請求項50】
請求項49において、前記配列が実質的に2次元である分析物検出用装置。
【請求項51】
請求項49において、前記配列が3次元である分析物検出用装置。
【請求項52】
請求項47において、前記複数のウェルの中に液体の分配が行われるように構成されている分析物検出用装置。
【請求項53】
請求項47において、少なくとも1個のウェルが、前記分析物によって実質的に影響を受けない既知の特性をもち、較正に使用されている分析物検出用装置。
【請求項54】
請求項47において、複数の分析物を検出するために、異なった結合成分をもつ磁性粒子が、異なったウェルの中に入れられている分析物検出用装置。
【請求項55】
請求項47において、重複測定のために、同じ結合成分をもつ磁性粒子が、異なったウェルの中に入れられ、それによって正確さを向上させる分析物検出用装置。
【請求項56】
請求項47において、前記液体試料中の異なった分析物濃度を検出するために、同じ結合成分をもつ磁性粒子が、異なったウェルの中に入れられている分析物検出用装置。
【請求項57】
請求項47において、異なったウェルでは、その中に入れられた結合成分の濃度が異なっている分析物検出用装置。
【請求項58】
請求項47において、異なった結合成分をもつ磁性粒子が、前記分析物を検出するために異なったウェルの中に入れられ、前記異なった結合成分が、前記分析物の濃度に比例して前記磁性粒子の凝集または離散を促進する分析物検出用装置。
【請求項59】
請求項48において、前記ウェルの各々について、前記各RFコイルが、前記RFコイルと連係している前記電気素子の1センチメートル以内に配置されている分析物検出用装置。
【請求項60】
請求項48において、前記電気素子が、
(i)前記シグナルの増幅、
(ii)前記シグナルの整流、および
(iii)前記シグナルのデジタル化
のうち少なくとも1つを行うよう構成されている分析物検出用装置。
【請求項61】
請求項48において、前記RFコイルが、少なくとも1というQ係数を備えるよう前記電気素子に十分に近接して配置されている分析物検出用装置。
【請求項62】
請求項47において、基質が、前記複数のウェルを形成し、前記RFコイルの各々が、前記基質と一体化して、その各ウェルの周囲に配置されている分析物検出用装置。
【請求項63】
請求項47において、前記RF励起が、前記各ウェルの周囲に配置された前記各RFコイルとは別のRF励起コイルを介して伝達される分析物検出用装置。
【請求項64】
請求項63において、前記RF励起コイルが、前記複数のウェルの周囲に配置されている分析物検出用装置。
【請求項65】
請求項47において、MEMSプロセスで作製されている装置。
【請求項66】
請求項47において、前記磁性粒子が、前記複数のウェルの1つ以上の表面上に置かれている分析物検出用装置。
【請求項67】
請求項66において、液体を導入すると前記磁性粒子を再構成することができる分析物検出用装置。
【請求項68】
請求項47において、前記分析物が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコースのうち少なくとも1つを含んでいる分析物検出用装置。
【請求項69】
請求項47において、前記結合成分が、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および細菌のうち少なくとも1つを含んでいる分析物検出用装置。
【請求項70】
請求項47において、前記ウェルの各々について、前記各ウェルからの前記エコー応答に対応するシグナルを受信するよう構成された読取装置をさらに有する分析物検出用装置。
【請求項71】
請求項70において、前記受信装置が、前記シグナルを処理するための電気素子、および分析物の有無または濃度を表示するためのディスプレイを有する分析物検出用装置。
【請求項72】
液体試料を入れるために1つ以上のウェルを形成する支持体、および
前記支持体の上に配置され、前記1つ以上のウェルの中で再構成を行わせるために、結合成分をそれに結合させている乾燥超常磁性ナノ粒子を有する装置であって、
前記結合成分が、前記液体試料中における前記分析物の有無または濃度に応じて、前記液体試料中の前記磁性粒子の凝集状態を変える働きをする装置。
【請求項73】
請求項72において、前記1つ以上のウェルの各々について、前記ウェルの周囲に配置されたRFコイル、および前記RFコイルと連係している電気素子をさらに有し、
前記RFコイルが、1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記ウェル中の液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されていて、
前記電気素子が、前記エコー応答に対応したシグナルを少なくとも部分的に調整するよう構成されている装置。
【請求項74】
請求項72において、前記支持体が、前記ウェルの配列を形成している装置。
【請求項75】
請求項72において、分析物検出システムの構成要素である装置。
【請求項76】
請求項73において、前記RF励起を伝達するためのRF励起コイルをさらに有し、前記RF励起コイルが、前記1つ以上のウェルの周囲に配置された前記1つ以上のRFコイルとは別のものである装置。
【請求項77】
請求項73において、前記1つ以上のウェルの各々について、前記ウェル、および前記ウェルの周囲に配置された前記RFコイルは、充填率が少なくとも0.7を備えるよう構成されている装置。
【請求項78】
請求項73において、前記1つ以上のウェルの各々について、前記各RFコイルが、前記RFコイルと連係している前記電気素子の1センチメートル以内に配置されている装置。
【請求項79】
請求項73において、前記電気素子が、
(i)前記シグナルの増幅、
(ii)前記シグナルの整流、および
(iii)前記シグナルのデジタル化
のうち少なくとも1つを行うよう構成されている装置。
【請求項80】
請求項72において、前記分析物が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、細菌、炭水化物、多糖体、ウイルス、およびグルコースのうち少なくとも1つを含んでいる装置。
【請求項81】
請求項72において、前記結合成分が、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、細菌、ウイルス、および多糖体のうち少なくとも1つを含んでいる装置。
【請求項82】
請求項73において、前記ウェルの各々について、前記各ウェルからの前記エコー応答に対応するシグナルを受信するよう構成された読取装置をさらに有する装置。
【請求項83】
液体試料を入れるための1つ以上のウェルを形成する支持体であって、前記試料が、磁性粒子および分析物を含み、前記磁性粒子が、それに結合した結合成分を有する支持体を有する装置であって、
前記液体試料中における前記分析物の有無または濃度に応じて、前記結合成分が前記磁性粒子の凝集状態を変える働きをし、かつ、少なくとも1つの前記ウェルが、磁界存在下で、前記粒子の凝集体が、大きい方の断面の領域から小さい方の断面の領域へ移動して、前記凝集体とともに運ばれた前記分析物を濃縮するような変化する断面を有している装置。
【請求項84】
請求項83において、前記1つ以上のウェルの各々について、前記ウェルの周囲に配置されたRFコイル、および前記RFコイルと連係している電気素子を有し、前記RFコイルが、1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記ウェル中の液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されていて、前記電気素子が、前記エコー応答に対応したシグナルを少なくとも部分的に調整するよう構成されている装置。
【請求項85】
請求項83において、少なくとも1つの前記結合成分が、
(i)前記分析物、
(ii)前記結合成分の別のもの、および
(iii)前記液体試料中の凝集誘導分子
のうち少なくとも1つに結合する働きをし、それによって、前記凝集を生じさせる装置。
【請求項86】
請求項83において、前記結合成分が、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および細菌のうち少なくとも1つを含んでいる装置。
【請求項87】
請求項83において、前記分析物が、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコースのうち少なくとも1つを含んでいる装置。
【請求項88】
磁性粒子および分析物を含む液体試料を入れるためのウェルを形成する支持体であって、前記磁性粒子が、それに結合した結合成分を有する支持体、および
1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成され、前記ウェルおよび前記RFコイルが、充填率少なくとも0.1を備えるよう構成されている、前記液体試料の周囲に配置されたRFコイル
を有する分析物検出用装置。
【請求項89】
請求項88において、前記ウェルおよび前記RFコイルが、充填率少なくとも0.7を備えるように構成されている分析物検出用装置。
【請求項90】
請求項88において、前記ウェルおよび前記RFコイルは、充填率が1を備えるように構成されている分析物検出用装置。
【請求項91】
磁性粒子および分析物を含む液体試料を入れるためのウェルを形成する支持体であって、前記磁性粒子が、それに結合した結合成分を有する支持体、および
1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されている、前記液体試料の周囲に配置されたRFコイル
を有する分析物検出用装置であって、
(i)前記RFコイルに囲まれた体積、および
(ii)前記液体試料量
のうち少なくとも1つが1mLよりも少ない分析物検出用装置。
【請求項92】
請求項91において、
(i)前記RFコイルに囲まれた体積、および
(ii)前記液体試料量
のうち少なくとも1つが100μLよりも少ない分析物検出用装置。
【請求項93】
磁性粒子および分析物を含む液体試料を入れるためのウェルを形成する支持体であって、前記磁性粒子が、それに結合した結合成分を有する支持体、
1個以上の磁石とRF励起を用いて発生させたバイアス磁界に前記液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されている、前記液体試料の周囲に配置されたRFコイル、および
前記RFコイルと連係する電気素子であって、前記エコー応答に対応したシグナルを少なくとも部分的に調整するために構成された電気素子
を有する分析物検出用装置であって、
前記RFコイルが、少なくとも1というQ係数を備えるように前記電気素子に十分に近接して配置されている分析物検出用装置。
【請求項94】
請求項93において、前記RFコイルが、少なくとも10というQ係数を備えるように前記電気素子に十分に近接して配置されている分析物検出用装置。
【請求項95】
請求項93において、前記RFコイルが基質と一体化して、前記ウェルの周囲に配置されている分析物検出用装置。
【請求項96】
請求項93において、前記RFコイルが、前記電気素子の1センチメートル以内に配置されている分析物検出用装置。
【請求項97】
請求項93において、前記RFコイルが、前記電気素子の1ミリメートル以内に配置されている分析物検出用装置。
【請求項98】
請求項1~97のいずれか一項記載の装置を用いて、試料中の1つ以上の分析物を測定する方法。
【請求項99】
請求項98において、前記1つ以上の分析物が、複数の生物活性物質を含んでいる方法。
【請求項100】
請求項98において、前記試料が、研究用試料、細胞試料、および生物由来試料のうち少なくとも1つを含んでいる方法。
【請求項101】
請求項98において、生体内で行われる方法。
【請求項102】
請求項98において、前記測定工程が、前記1つ以上の分析物の濃度を測定することを含む方法。
【請求項103】
請求項98において、前記測定工程が、前記1つ以上の分析物の有無を検出することを含む方法。
【請求項104】
請求項98において、前記測定工程が、前記1つ以上の分析物を継続的に観察することを含む方法。
【請求項105】
請求項98において、前記測定工程が、前記1つ以上の分析物を半継続的に観察することを含む方法。
【請求項106】
請求項98において、前記測定工程が、前記1つ以上の分析物を生体内で継続的に観察することを含む方法。

1. A device for detection of an analyte, the device comprising: a support defining a well for holding a liquid sample comprising magnetic particles and said analyte, said magnetic particles having binding moieties linked thereto; and an RF coil disposed about said liquid sample, said RF coil configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation, wherein said RF coil has a characteristic dimension from about 10 μm to about 1000 μm. 2. The device of claim 1, wherein said characteristic dimension is diameter. 3. The device of claim 1, wherein said characteristic dimension is length or depth. 4. The device of claim 1, wherein said well and said RF coil are configured to provide a filling factor of at least about 0.1. 5. The device of claim 1, wherein said well and said RF coil are configured to provide a filling factor of at least about 0.7. 6. The device of claim 1, wherein said well and said RF coil are configured to provide a filling factor of about 1. 7. The device of claim 1, wherein at least one of the following is less than about 1 mL: (i) the volume circumscribed by said RF coil; and (ii) the volume of said liquid sample. 8. The device of claim 1, wherein at least one of the following is less than about 100 μL: (i) the volume circumscribed by said RF coil; and (ii) the volume of said liquid sample.

9. The device of claim 1, further comprising an electrical element in communication with said RF coil, said electrical element configured to at least partially condition a signal corresponding to said echo response. 10. The device of claim 9, wherein said RP coil is disposed sufficiently close to said electrical element to provide a Q factor of at least 1. 11. The device of claim 9, wherein said RF coil is disposed sufficiently close to said electrical element to provide a Q factor of at least about 10. 12. The device of claim 9, wherein said RF coil is integrated with said support and is disposed about said well 13. The device of claim 9, wherein said RF coil is disposed within one centimeter of said electrical element. 14. The device of claim 9, wherein said RF coil is disposed within one millimeter of said electrical element. 15. The device of claim 9, wherein said electrical element is configured to do at least one of the following: (i) amplify said signal; (ii) rectify said signal; and (iii) digitize said signal. 16. The device of claim 1, wherein said binding moieties are operative to alter an aggregation of said magnetic particles as a function of the presence or concentration of said analyte. 17. The device of claim 1, wherein said magnetic particles are superparamagnetic nanoparticles with said binding moieties on their surfaces. 18. The device of claim 1, wherein said bias magnetic field is substantially uniform. 19. The device of claim 1, wherein said bias magnetic field has a spatial gradient.

20. The device of claim 1, wherein said device comprises at least one of said one or more magnets. 21. The device of claim 1, wherein said RF excitation is transmitted via an RF excitation coil, separate from said RF coil disposed about said well. 22. The device of claim 1, wherein said RF excitation is transmitted via said RF coil disposed about said well. 23. The device of claim 1, wherein said device is fabricated on a chip. 24. The device of claim 23, wherein said device is fabricated in a MEMS process. 25. The device of claim 23, wherein said RF coil is deposited on a surface of said chip. 26. The device of claim 1, wherein said RF coil is a wound solenoid coil. 27. The device of claim 1, wherein said RF coil is a planar coil. 28. The device of claim 1, wherein said RF coil is a MEMS solenoid coil. 29. The device of claim 1, wherein said magnetic particles are deposited onto a surface of said well. 30. The device of claim 29, wherein said magnetic particles are deposited onto said surface with a printer. 31. The device of claim 29, wherein said magnetic particles are reconstitutable upon introduction of liquid. 32. The device of claim 29, wherein said magnetic particles are lyophilized. 33. The device of claim 1, wherein at least one of said binding moieties is operative to bind to at least one of the following: (i) said analyte; (ii) another of said binding moieties; and (iii) an aggregation-inducing molecule in said liquid sample,

thereby producing an aggregate of multiply-linked magnetic particles as a function of the presence or concentration of said analyte in said liquid sample. 34. The device of claim 33, wherein said aggregate has an approximate size from about 100 nm to about 500 nm in its largest dimension. 35. The device of claim 33, wherein said aggregate comprises from about 2 to about 20 magnetic particles linked via said binding moieties. 36. The device of claim 1, wherein said magnetic particles have an average size from about 5 nm to about 500 nm in their largest dimension. 37. The device of claim 1, wherein an aggregate of multiply-linked magnetic particles is disaggregated as a function of the presence or concentration of said analyte in said liquid sample. 38. The device of claim 1, wherein said binding moieties comprise at least one of the following: an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metabolite of a therapeutic agent, a peptide, a polypeptide, a protein, a carbohydrate, a polysaccharide, a virus, and bacteria. 39. The device of claim 1, wherein said analyte comprises at least one of the following: a protein, a peptide, a polypeptide, an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metabolite of a therapeutic agent, RNA, DNA, an antibody, an organism, a virus, bacteria, a carbohydrate, a polysaccharide, and glucose. 40. The device of claim 1, further comprising a reader configured to receive said signal corresponding to said echo response. 41. The device of claim 40, wherein said reader comprises an electrical element for processing said signal and a display for indicating analyte presence or concentration. 42. The device of claim 40, wherein said reader comprises at least one of the following: (i) a magnet for creation of said bias magnetic field; and

(ii) an RF excitation coil for providing said RF excitation. 43. The device of claim 40, wherein said reader determines a change in T2 relaxation time according to said signal corresponding to said echo response. 44. The device of claim 1, wherein said device is portable. 45. The device of claim 1, wherein said device is implantable, and is operable without skin- penetrating wires. 46. The device of claim 1, wherein said device weighs less than about 1 kilogram. 47. A device for detection of an analyte, said device comprising a plurality of wells for holding a liquid sample comprising magnetic particles and said analyte, said magnetic particles having binding moieties linked thereto, and, for each of said wells: an RF coil disposed about said well, said RF coil configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample in said well to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation. 48. The device of claim 47, further comprising, for each of said wells: an electrical element in communication with said RF coil, said electrical element configured to at least partially condition a signal corresponding to said echo response. 49. The device of claim 47, wherein said wells are arranged in an array. 50. The device of claim 49, wherein said array is substantially two-dimensional. 51. The device of claim 49, wherein said array is three-dimensional. 52. The device of claim 47, configured to allow distribution of liquid into said plurality of wells. 53. The device of claim 47, wherein at least one well has a known characteristic substantially unaffected by said analyte and is used for calibration.

54. The device of claim 47, wherein magnetic particles having different binding moieties are disposed in different wells for detection of multiple analytes. 55. The device of claim 47, wherein magnetic particles having the same binding moieties are disposed in different wells for replicate measurements, thereby improving accuracy. 56. The device of claim 47, wherein magnetic particles having the same binding moieties are disposed in different wells for detection of varying analyte concentrations in said liquid sample. 57. The device of claim 47, wherein different wells have different concentrations of binding moieties disposed therein. 58. The device of claim 47, wherein magnetic particles having different binding moieties are disposed in different wells for detection of said analyte, said different binding moieties promoting aggregation or disaggregation of said magnetic particles in proportion to concentration of said analyte. 59. The device of claim 48, wherein, for each of said wells, said respective RF coil is disposed within one centimeter of said electrical element in communication with said RP coil. 60. The device of claim 48, wherein said electrical element is configured to do at least one of the following: (i) amplify said signal; (ii) rectify said signal; and (iii) digitize said signal. 61. The device of claim 48, wherein said RP coil is disposed sufficiently close to said electrical element to provide a Q factor of at least 1. 62. The device of claim 47, wherein a substrate defines said plurality of wells, and wherein each of said RF coils is integrated with said substrate and is disposed about its respective well.

63. The device of claim 47, wherein said RF excitation is transmitted via an RF excitation coil, separate from said each RF coil disposed about said each well. 64. The device of claim 63, wherein said RF excitation coil is disposed about said plurality of wells. 65. The device of claim 47, wherein said device is fabricated in a MEMS process. 66. The device of claim 47, wherein said magnetic particles are deposited onto a surface of one or more of said plurality of wells. 67. The device of claim 66, wherein said magnetic particles are reconstitutable upon introduction of liquid. 68. The device of claim 47, wherein said analyte comprises at least one of the following: a protein, a peptide, a polypeptide, an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metobolite of a therapeutic agent, RNA, DNA, an antibody, an organism, a virus, bacteria, a carbohydrate, a polysaccharide, and glucose. 69. The device of claim 47, wherein said binding moieties comprise at least one of the following: an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metabolite of a therapeutic agent, a peptide, a polypeptide, a protein, a carbohydrate, a polysaccharide, a virus, and bacteria. 70. The device of claim 47, further comprising a reader configured to receive, for each of said wells, a signal corresponding to said echo response from said respective well. 71. The device of claim 70, wherein said receiver comprises an electrical element for processing said signals and a display for indicating analyte presence or concentration.

72. A device comprising: a support defining one or more wells for holding a liquid sample; and disposed on said support, for reconstitution within said one or more wells, dried superparamagnetic particles having binding moieties linked thereto, wherein said binding moieties are operative to alter an aggregation of said magnetic particles in said liquid sample as a function of the presence or concentration of an analyte in said liquid sample. 73. The device of claim 72, further comprising, for each of said one or more wells, an RP coil disposed about said well and an electrical element in communication with said RF coil, wherein said RF coil is configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample in said well to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation, wherein said electrical element is configured to at least partially condition a signal corresponding to said echo response. 74. The device of claim 72, wherein said support defines an array of said wells. 75. The device of claim 72, wherein said device is a component of an analyte detection system. 76. The device of claim 73, further comprising an RF excitation coil for transmitting said RF excitation, wherein said RF excitation coil is separate from said one or more RF coils disposed about said one or more wells. 77. The device of claim 73, wherein for each of said one or more wells, said well and said RF coil disposed about said well are configured to provide a filling factor of at least about 0.7. 78. The device of claim 73, wherein, for each of said one or more wells, said respective RF coil is disposed within one centimeter of the electrical element in communication with said RF coil.

79. The device of claim 73, wherein said electrical element is configured to do at least one of the following: (i) amplify said signal; (ii) rectify said signal; and (iii) digitize said signal. 80. The device of claim 72, wherein said analyte comprises at least one of the following: a protein, a peptide, a polypeptide, an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metobolite of a therapeutic agent, RNA, DNA, an antibody, an organism, bacteria, a carbohydrate, a polysaccharide, a virus, and glucose. 81. The device of claim 72, wherein said binding moieties comprise at least one of the following: an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metabolite of a therapeutic agent, a peptide, a polypeptide, a protein, a carbohydrate, bacteria, a virus, and a polysaccharide. 82. The device of claim 73, further comprising a reader configured to receive, for each of said wells, said signal corresponding to said echo response from said respective well. 83. A device comprising a support defining one or more wells for holding a liquid sample, said sample comprising magnetic particles and an analyte, said magnetic particles having binding moieties linked thereto, wherein said binding moieties are operative to alter an aggregation of said magnetic particles in said liquid sample as a function of the presence or concentration of said analyte in said liquid sample, and wherein at least one of said wells has a varying cross section such that, in the presence of a magnetic field, aggregations of said particles move from an area of larger cross section to an area of smaller cross section, thereby concentrating said analyte carried with said aggregations.

84. The device of claim 83, comprising, for each of said one or more wells, an RF coil disposed about said well and an electrical element in communication with said RF coil, wherein said RF coil is configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample in said well to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation, wherein said electrical element is configured to at least partially condition a signal corresponding to said echo response. 85. The device of claim 83, wherein at least one of said binding moieties is operative to bind to at least one of the following: (i) said analyte; (ii) another of said binding moieties; and (iii) an aggregation-inducing molecule in said liquid sample, thereby producing said aggregations. 86. The device of claim 83, wherein said binding moieties comprise at least one of the following: an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metabolite of a therapeutic agent, a peptide, a polypeptide, a protein, a carbohydrate, a polysaccharide, a virus, and bacteria. 87. The device of claim 83, wherein said analyte comprises at least one of the following: a protein, a peptide, a polypeptide, an amino acid, a nucleic acid, an oligonucleotide, a therapeutic agent, a metabolite of a therapeutic agent, RNA, DNA, an antibody, an organism, a virus, bacteria, a carbohydrate, a polysaccharide, and glucose. 88. A device for detection of an analyte, the device comprising: a support defining a well for holding a liquid sample comprising magnetic particles and said analyte, said magnetic particles having binding moieties linked thereto; and

an RF coil disposed about said liquid sample, said RF coil configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation, said well and said RF coil configured to provide a filling factor of at least about 0.1. 89. The device of claim 88, wherein said well and said RF coil are configured to provide a filling factor of at least about 0.7. 90. The device of claim 88, wherein said well and said RF coil are configured to provide a filling factor of about 1. 91. A device for detection of an analyte, the device comprising: a support defining a well for holding a liquid sample comprising magnetic particles and said analyte, said magnetic particles having binding moieties linked thereto; and an RF coil disposed about said liquid sample, said RF coil configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation, wherein at least one of the following is less than about 1 mL: (i) the volume circumscribed by said RF coil; and (ii) the volume of said liquid sample. 92. The device of claim 91, wherein at least one of the following is less than about 100 μL: (i) the volume circumscribed by said RF coil; and (ii) the volume of said liquid sample. 93. A device for detection of an analyte, the device comprising: a support defining a well for holding a liquid sample comprising magnetic particles and said analyte, said magnetic particles having binding moieties linked thereto;

an RF coil disposed about said liquid sample, said RF coil configured to detect an echo response produced by exposing said liquid sample to a bias magnetic field created using one or more magnets and an RF excitation; and an electrical element in communication with said RF coil, said electrical element configured to at least partially condition a signal corresponding to said echo response, wherein said RF coil is disposed sufficiently close to said electrical element to provide a Q factor of at least 1. 94. The device of claim 93, wherein said RF coil is disposed sufficiently close to said electrical element to provide a Q factor of at least about 10. 95. The device of claim 93, wherein said RF coil is integrated with a substrate and disposed about said well. 96. The device of claim 93, wherein said RF coil is disposed within one centimeter of said electrical element. 97. The device of claim 93, wherein said RF coil is disposed within one millimeter of said electrical element. 98. A method of measuring one or more analytes in a sample using the device of any one of claims 1-97. 99. The method of claim 98, wherein said one or more analytes comprise a plurality of biologically active substances. 100. The method of claim 98, wherein said sample comprises at least one of the following: a research sample, a cell sample, and an organism-derived sample. 101. The method of claim 98, wherein said method is performed in vivo. 102. The method of claim 98, wherein said measuring step comprises determining the concentration of said one or more analytes.

103. The method of claim 98, wherein said measuring step comprises detecting the presence of said one or more analytes. 104. The method of claim 98, wherein said measuring step comprises continuously monitoring said one or more analytes. 105. The method of claim 98, wherein said measuring step comprises semi-continuously monitoring said one or more analytes. 106. The method of claim 98, wherein said measuring step comprises continuously monitoring said one or more analytes in vivo.

「特表2009-506345およびWO2007027843より引用」

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分析物を検出するためのNMR装置

【発明の詳細な説明】
【先行出願】
【0001】
本出願は、2005年8月31日に出願された米国仮出願第60/713,176号の利益を主張するものである。この文献の本文は、その全文を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本発明は、一般に、分析物を検出するための装置に関係する。より具体的には、ある実施形態において、本発明は、それぞれがNMR用微小コイルに囲まれるか、そのすぐ周囲にある小さな1個以上のウェルであって、標的分析物が存在すると自己集合または拡散して、液体試料の測定されるNMR特性を変化させる磁性ナノ粒子とともに液体試料を入れるウェルを備えた検出装置に関する。
【背景技術】
【0003】
生物適合性磁気ナノセンサーが、生物媒体(biological media)における分子相互作用を検出するために設計されている。標的結合すると、これらのナノセンサーは、試料の隣接する水分子(または遊離水素をもつ任意の溶媒分子)のスピンスピン緩和時間に変化を生じさせ、それを古典的な磁気共鳴(NMR/MRI)技術によって検出することができる。したがって、これらのナノセンサーを液体試料で使用すると、例えば、低分子、特異的DNA、RNA、タンパク質、炭水化物、生物、および病原体(例えば、ウイルス)などの分析物が非常に低い濃度で存在することを、低いフェムトモル範囲(約0.5から約30fmol)の感度で検出することが可能になる。
【0004】
一般的に、磁気ナノセンサーは、それらの目的とする分子標的に結合するか、さもなければ連結して、クラスター(凝集体)またはナノ集合体を形成する超常磁性ナノ粒子である。超常磁性ナノ粒子が集合してクラスターになり、その有効断面積が大きくなると、ナノ集合体は、周囲にある水(または他の溶媒)のプロトンのスピンをより効率的に離調するようになり、測定される緩和率(1/T2)の促進がもたらされると考えられる。さらに、特定の分析物を検出するための「順方向」試験法または「逆方向」試験法を開発することができるよう、ナノ集合体形成が、(例えば、温度変化、化学分解、pH変化などによって)可逆的になるように設計することができる。順方向(クラスター形成)型および逆方向(クラスター分離)型の試験法を用いて、非常に多様な生物関連物質を検出することができる。さらに、スピン格子緩和時間(T1)は、ナノ粒子集合体形成に無関係であると考えられるため、同じ溶液内でナノ集合した状態および拡散した状態の両方における濃度を測定するために利用することができる。
【0005】
磁気ナノセンサーの例は、Perezら、「分子相互作用を探索するためのナノセンサーとしての磁気ナノセンサーの使用(Use of Magnetic Nanoparticles as Nanosensors to Probefor Molecular Interactions), ChemBio Chem, 2004, 5, 261-264、および米国特許出願公開第2003/0092029号明細書(Josephsonら)に記載されている。これらの文献は、その全文が参照することにより本明細書に組み込まれる。磁気ナノセンサーの例は、厚さ約10nmのデキストランコートに囲まれた直径約3~約5nmの単結晶の酸化鉄ナノ粒子であるため、生じた粒子の平均サイズが約25~約30nmの粒子などである。
【0006】
例えば、金属酸化物粒子コアのデキストランコートをエピクロルヒドリンで架橋してからアンモニアで処理して官能性アミノ基を生じさせるなどして、より安定にコートしたアミノ官能性のナノセンサーを調製することができる。1粒子あたり40個のアミノ基をもち、平均粒子サイズが約40~50nmである、アミノ化された架橋酸化鉄ナノ粒子(アミノ-CLIO)が作製されている。これらの粒子は、120℃で30分間定温放置されるなどの苛酷な処理にも、サイズを変えたり、デキストランコートを失ったりすることなく耐えることができる。アミノ-CLIO中のアミノ基は、N-ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)による二官能性架橋によって反応することができ、一連のスルフヒドリル基をもつ生体分子の結合を可能にする。これにより、ユニークな生物学的特性をもつ生体分子-ナノ粒子結合体が生じる。得られた超常磁性ナノ粒子は、センサーとしての用途に加えて、特定の分子標的を画像化する上でも有益であり、また、細胞を標識および追跡するための試薬としても有益である。
【0007】
現行の診断システムは、例えば、マイクロアレイ技術、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、インサイツハイブリダイゼーション、抗体による免疫試験法(例えば、酵素結合免疫吸着測定法)、化学発光法、比濁分析法、および/または測光法を含む。これらのシステムでは、NMRを利用したナノセンサーシステムによって可能となる高感度での多様な測定を行うことができない。
【0008】
グルコースオキシダーゼを染み込ませた検査用細片を用いて操作する携帯用血糖測定器など、NMRを利用しない様々なポイント・オブ・ケア生物学的測定法が開発されてきた。しかし、これらのシステムは、検査室が必要とする感度、検量、および保守ができないため、通常、中央病院型の試験法ほど信頼性はない。また、これらの携帯用システムは、NMRを利用したナノセンサーシステムによって可能になる感度も有していないし、多数の分析物の検出に簡単に適合させることもできない。
【0009】
上記で引用したJosephsonら、およびPerezらの文献には、市販の緩和測定装置とMRIユニットを用いるナノセンサーによる古典的なNMR緩和法の応用法が記載されている。しかし、これらのユニットは、大型のNMR RFコイルおよび大型の磁石を必要とし、大がかりで、高価であり、また、磁気ナノセンサーと一緒に使用できるよう調整することもできない。
【0010】
より安く、市販可能で、磁気ナノセンサーとともに使用するのに適したNMRによる分析物検出装置が必要となる。
【発明の開示】
【0011】
本発明は、多様な分析物の検出を行うためにカスタマイズすることができる、超常磁性ナノセンサーをもつ小型で一体型のNMRによる分析物検出装置を提供する。この装置は、例えば、ポイント・オブ・ケア診断用、および/または現場使用用の携帯型ユニットとして使用することができ、あるいは、患者の体内で対象となる1つ以上の生物学的種を継続的または間欠的に観察するために埋め込むことも可能である。
【0012】
一つの構造において、この装置は、液体試料を入れるための小さなウェルが多数並んだもの(例えば、100、1000、10,000、またはそれ以上の「マイクロウェル」)であって、各ウェルが、ウェル中の液体試料をバイアス磁界およびRF励起に曝露して生じさせたエコー応答を検出する極小型ラジオ周波数(RF)コイルに囲まれているものを有する。この装置の一部であってもよく、また、その外側にあってもよい1個以上の磁石を用いて磁界を形成する。本明細書において、「ウェル」は、液体試料の任意のローカライザー、例えば、くぼみ、容器、支持体、流路、リザーバ、沈下した容積(sunkenvolume)、コンパートメント、陥凹部、開口部の有無を問わない筐体、チューブ、ボウル、半透膜、2つの相の界面(例えば、有機-無機界面、親水-疎水界面、オリゴフィリック-オリゴフォビック界面など)、および/または2種類の流体(ガスおよび/または液体)の間の界面などを意味する。
【0013】
超常磁性ナノ粒子を、液体試料を導入する前に、マイクロウェルの上または中に予め付着させるか、あるいは、ナノ粒子を、液体試料と一緒にウェルの中に導入することもできる。ナノ粒子は、その表面状に結合成分をもつが、これは、液体試料中の(i)分析物、(ii)別の結合成分、および/または(iii)凝集誘導分子に結合する働きをする。これらの結合成分は、検出すべき1つ以上の分析物が存在するときにナノ粒子の凝集または離散が起きるようにカスタマイズすることができる。
【0014】
ナノ粒子の超常磁気特性は、水(または遊離水素を含むその他の溶媒)の緩和速度を促進し、この促進は粒子の凝集または離散によって変化する。対象とする分析物の存在および/または濃度を、たとえ非常に低い濃度、例えば、100フェムトモル以下であってもNMR緩和法によって検出することができる。分析物の凝集による効果が、凝集状態のT2緩和時間による効果と一緒になるため、このように高い感度を達成することができる。
【0015】
好ましい実施形態において、本装置は、分析物検出感度の上昇に向けたいくつかの技術的発展を提供する。それらには、例えば、(i)複数のマイクロウェルを使用すること、(ii)その断面が空間的に変化するウェルを使用すること、(iii)高い充填率をもつウェル/コイルの組合せを設計すること、(iv)エコーシグナル調節のための電気素子を、RF検知コイルのすぐ近くの周囲に置くこと、(v)高いQ係数をもつRF検知コイルを使用すること、(vi)バイアス磁界を作り出すために1つ以上の希土類磁石を使用すること、(vii)液体試料のすぐ近くの周囲に磁石を置くこと、および(viii)特定の分析物を検出するために、被覆ナノ粒子およびウェル/コイル形状をカスタマイズすることによって可能になる帯域幅の低減などがある。本発明の実施形態は、これらの技術的進歩の組合せの内、1つ以上を利用してもよい。
【0016】
複数のマイクロウェルを使用することにより、さらに検出感度、繰り返し再現性、および精度が向上する。サンプリング用のウェルを重複させることにより、分析物を複数回、実質的に同時に測定することが可能になる。さらに、ウェルの中で使用されるナノ粒子表面の結合成分をカスタマイズして、より高い感度と精度を提供することができる。例えば、異なったウェルで使用されるナノ粒子および/または結合成分の濃度、および/または結合成分の種類を変えて、標的分析物のより高感度の検出、および/またはより高精度の濃度測定を行うことができる。また、較正用に予め確保した1個以上のウェルを入れることで内蔵型自己較正も可能である。例えば、実質的に分析物による影響を受けない、既知のNMR緩和特性を有する1個以上のウェルを較正専用にすることができる。
【0017】
ウェル/コイル対の配列を使用することに加えて、本装置の分析物検出感度を向上させる別の技術的特徴は、磁界内で分析物を濃縮するために断面が空間的に変化するウェルを使用することである。例えば、各ウェルに断面積が大きい部分と小さい部分をもたせることができる。結合成分で被覆された超常磁性ナノ粒子は、強磁界内では、分析物を含む凝集体を差動させる。バイアス磁界は、磁性ナノ粒子の凝集体の中にトラップされた標的分析物を、ウェルの断面積の大きい方からウェルの断面積の小さい方へと磁界の方向に移動させる。この方法で、分析物はウェルの断面積の小さな所に濃縮される。ウェルの断面積の小さな所は、溶液のエコー応答を検知するためのRFコイルに囲まれている。このようにして、分析物を、例えば1000倍に濃縮することができ、それによって、装置の感度を約1000倍に上げることができる。NMR緩和応答を引き起こすために使用される磁石および/または磁界は、検出感度を向上させるために標的分析物を濃縮するのにも相乗的に利用される。本装置は、多数のマイクロウェル、およびこれらのウェルの狭い部分を取り囲む極小型RFコイルの配列を含むことが可能である。
【0018】
本装置の分析物検出感度を向上させるさらに別の技術的特徴は、高い充填率を備えるために構成されたウェルおよびRFコイルを使用することである。本明細書において、充填率は、1ウェル中の液体試料量を、RFコイルで囲まれた体積で割ったものである。向上した分析物検出感度は、充填率が少なくとも約0.1、好ましくは約0.7、およびより好ましくは約1であるウェルとRFコイルを用いて達成することができる。例えば、一つの実施形態において、本装置は、各ウェル/コイルを組み合わせた充填率が約1である、極小型RFコイルに囲まれたマイクロウェルのアレイを含む。
【0019】
本装置の分析物検出感度を向上させるさらに別の技術的特徴は、エコーシグナルを調節するための電気素子を、RFコイルのすぐ近くの周囲に置くことである。ウェルのサイズが小さいため、例えば、対応するRFコイルの1ミリメートル以内にシグナル調節用電子装置を置くことが容易になる。電気素子によって行われるエコーシグナル調節には、例えば、エコーシグナルの増幅、整流、および/またはデジタル化などを含む。この電気素子は(この用語が、本明細書において単数形で使用される場合)、1個以上の別々の電気部品を有しうる。
【0020】
分析物検出感度を向上させるさらなる技術的特徴は、高いQ係数をもつRF検知コイルを使用することである。RFコイルの線質係数、すなわちQ係数は、それの誘導子としての効率の尺度であり、本明細書においては、所定の周波数、例えば、ラーモア周波数におけるRFコイルの抵抗に対する誘導リアクタンスの割合であると定義される。高いQ係数をもつコイルを使用すると、装置の感度が向上する。
【0021】
分析物検出感度を向上させる別の技術的特徴は、バイアス磁界を作り出すために希土類磁石を使用することである。希土類磁石の例には、例えば、Nd2Fe14B(ネオジム-鉄-ホウ素)などのネオジム磁石、およびSmCo5などのサマリウムコバルト磁石がある。これは、磁界の強度を最大にするのに役立ち、感度を向上させる。
【0022】
本装置の別の技術的特徴は、液体試料のすぐ近くの周囲にバイアス磁界を形成するために使用される、例えば希土類磁石を、例えば、約1ミリメートル以内に置くことである。これにより、0.5テスラで動作する市販のユニットに対して、例えば、約1から約2テスラの強度をもつバイアス磁界を形成することが可能になる。システムの超小型設計および装置の一体性により、液体試料のすぐ近くの周囲に磁石を置くことが容易になる。
【0023】
装置の感度は、狭い帯域幅を使用できることによっても向上する。この意味での帯域幅は、シグナル処理連鎖の振幅ロールオフである。帯域幅が広くなるほど、周波数とともにロールオフはより平坦になる。どの周波数を検出すべきかが明確でないときには、より広い帯域幅を使用しなければならないが、帯域幅を増加させると、ノイズが増大する。狭い帯域幅を用いるほど、ノイズは小さくなる(そして、シグナル対ノイズ比、すなわちS/Nが大きくなる)が、検出すべき周波数が正確に分からなければ用いることは可能でない。本装置では、各ウェル中で検出すべき分析物が分かっていて、一般的には、予め決められているため、また、被覆ナノ粒子および/またはウェル/コイル形状を、特定の分析物が検出できるように明確にカスタマイズすることができるため、低減させた帯域幅を使用することが可能になる。さらには、例えば、種々のウェル内のナノ粒子上で異なった結合成分を使用したりすることによって、種々の分析物を検出するために種々のウェルをカスタマイズできるため、多数の分析物を検出することも可能である。
【0024】
電子装置のさらなるカスタマイズ化も可能である。例えば、所定のウェルに対する電子装置を、ウェル内の分析物/ナノ粒子の組合せタイプ、ならびに/またはウェル内の分析物および/もしくはナノ粒子の濃度に少なくとも一部基づいて、明確に特定できる周波数特性に合わせることも可能である。さらに、所定の対象とする分析物、および/または所定の対象とするナノセンサーに関する検出の感度/正確さを最適にするために1つ以上のパルスシーケンスの使用法を開発することもできる。
【0025】
好ましい実施形態において、本装置は、低電力を使用し、現行のNMRシステムよりも低い強度の磁界、例えば、約7T(テスラ)よりも低い、約5Tよりも低い、約4Tよりも低い、約3Tよりも低い、約2Tよりも低い、約1Tの、または約1Tよりも低い磁界で動作することができる。通常、より高い感度を必要とする試験法ほど、高い磁界強度を利用する一方、より低い感度を必要とする試験法には、低い磁界強度(例えば、1T未満)が利用される。電源は、いかなる電源であってもよく、例えば、電池または任意の電源でよい。電源の例は、携帯電話に使用されるリチウムイオン電池など(またはそれに類似した)リチウムイオン電池が考えられる。
【0026】
ナノ粒子の凝集は平衡過程である。ナノ粒子は、特定の時間の間(例えば、行うべき測定をするのに十分な時間)凝集することができ、その後、離散した状態に戻る。したがって、ウェル内に局在しているナノ粒子を再利用することができ、試験が終る度に入れ替える必要はない。このことは、ユニットの利便性と低費用を推し進める。
【0027】
ナノ粒子(およびそれに結合している結合成分)には適応性があるため、本装置は、数多くの生物学的診断機能を果たすことができる。本装置をカスタマイズして、特定の機能を果たさせたり、例えば、カスタマイズされた凍結乾燥ナノ粒子をその上に付着させたマイクロウェルのアレイを有する交換可能なカートリッジにより、1つ以上の機能を果たすように適合させたりすることができる。
【0028】
本装置を用いて、高感度かつ低費用で生物学的診断を迅速に行うことができる。本装置は、携帯用にすることができ、また、試料用ウェルを含むチップ、モジュール、またはカートリッジ、および携帯用読取り装置(リモート型または付属型)を含むこともできるため、このユニットは、救急救命士、緊急治療室で働く人々、または緊急医療処置を行う医療従事者にとって現場で役立つ。本装置の用途は、救急救命士(例えば、救急車の中や現場での)、緊急救命室で働く人々、またはその他の軍事用もしくは民政用の医療に従事する人々による使用などである。また、本装置は、例えば、糖尿病の治療で血糖値を観察するなど、小児もしくは成人の家庭での健康管理をするのにも適している。家庭で診断を行えば、医師に対する必要性や通院を抑制することができる。本装置の埋め込み型によって、対象となる生物学的種、例えば、いくつか例を挙げると、グルコース、クマディン、細菌(例えば、手術後)、および/または薬物(例えば、用量を調節するため)などを継続的に観察することができるようになる。
【0029】
本装置を用いて、非常に広い範囲の生物活性物質やその他の分析物を検出することができる。現在の方法(例えば、化学発光法、比濁法、測光法、および/またはその他の光学的/分光学的方法)のうち、どの1つの方法も、たとえ、本明細書記載の実施形態によって可能となった感度向上なくしては、NMRによって可能となる多様な分析を行うことができない。本明細書記載の発明の実施形態によってもたらされる感度向上によって、現行のNMR技術を超えた範囲と適応性をもった分析がさらに可能になる。例えば、本発明の実施形態は、例えば、任意のタンパク質(例えば、癌のバイオマーカー、血清タンパク質、細胞表面タンパク質、タンパク質断片、改変タンパク質)、任意の感染症(例えば、細菌による表面分子または分泌分子、ウイルスによるコア核酸、細胞表面修飾など)、および広い範囲のガスおよび/または低分子を検出するために用いることができ、また適している。
【0030】
本明細書記載のNMR装置を用いて適当な投薬量を検出して維持することが改善されると、より幅広い薬物を開発することができるようになる。薬物は、マニュアルで、または自動的に(例えば、自動薬物計量装置による)投与することができ、本装置を用いて間欠的または継続的に観察することができる。したがって、体内で有毒な濃度になるのを避けつつ、投薬量をより正確に調節することができ、薬物をより正確に治療範囲内で維持することができるようになる。そのため、その毒性によって、現在使用されていない薬物も、本明細書記載の装置で観察すれば、治療的用途を認められるようになるかもしれない。
【0031】
適正なトリアージおよび/または治療を行うために、本装置によって迅速に診断することができる病状には、例えば、痛み、発熱、感染症、心臓疾患(例えば、卒中、血栓症、および/または心臓発作)、胃腸障害、腎臓および尿道の障害、皮膚障害、血液疾患、および/または癌などがある。現在の検査法では未だ診断可能ではない疾患に対する感染症バイオマーカーおよび癌バイオマーカーの検査法を、本明細書記載のNMR装置を用いて開発し実施することができる。
【0032】
本装置は、野外における化学兵器および/または生物兵器、例えば、神経ガス、血液剤、びらん剤、肺剤、無能力化剤(例えば、催涙剤)、炭疽病、エボラ、腺ペスト、コレラ、野兎病、ブルセラ症、Q熱、チフス、脳炎、天然痘、リシン、SEB、ボツリヌス毒、サキシトキシン、マイコトキシン、および/またはその他の毒素を検出するために使用することができる。
【0033】
本装置は、複数の分析物を検出できるように適合することができるため、1つのユニットを用いて、多数のICU検査(例えば、PICU、SICU、NICU、CCU、およびPACUなど)を迅速かつ1回の採血で行うことができる。また、これらの検査は、緊急治療室の中、診療所の中、野外医療の場(例えば、救急車、軍の医療部隊など)、家庭、病院の中、および/または臨床検査室の中でも行うことができる。本装置は、このような多重化能力があるため、例えば、標的の検証診断(validation diagnostics)を行うことによって、創薬過程における有用なツールとなる。
【0034】
1つ以上の分析物の測定を、1回の採取、臨時の採取、間欠的な投与、半継続的な投与、継続的な投与、連続的曝露、および/または継続的曝露に基づいて行うことができる。測定には、1つ以上の分析物の存在を検出すること、および/または試料に存在する1つ以上の分析物の濃度を測定することが含まれる。
【0035】
本装置が、埋め込み式ユニットとして使用される場合、一つの実施形態では、ナノ粒子を入れた半透性ポーチ、およびバイアス磁界用の永久磁石のセットを有する。埋め込み型ユニットは、小型、例えば、直径約2mmで、長さが約5mmであって、腕に埋め込まれるものであってもよい。読取りは、心拍数モニタバンドと似たようなバンドで、体外にある読取り装置が、埋め込まれた装置の近くで、非侵襲的に測定が行われるよう腕の回りに置かれたバンドを用いて行うことができる。バンドは、RFコイルおよび関する電子装置を有してもよい。
【0036】
埋め込み型装置の別の実施形態において、このユニットは、すべてが埋め込まれるRFの励起および/または検知コイル、バイアス磁石、ナノ粒子ポーチ、および電源とともに深く埋め込むことができる。埋め込み型装置の別の実施形態では、バイアス磁石、RFの励起および/または検知コイル、および電子装置がすべて外部に存在する。ナノ粒子ポーチを、例えば、腕の中に埋め込み、バンド上の読取り装置が、シグナル側バイアス磁石、RFコイル、および電子装置を有する。このバンドは、時計バンドのように装着して、ワイヤを身体に通すことなく、対象とする分析物を継続的または間欠的に観察できるようになる。この埋め込み装置は電源を必要とせず、電力は、患者が身体の外に装着した読取り装置によって提供される。
【0037】
一つの態様において、本発明は、分析物を検出するための装置であって、磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体、前記支持体に結合成分を結合している磁性粒子、および、液体試料の周囲に配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されている、約10μmから約1000μmの特徴的な寸法を有するRFコイルを含む装置に関する。
【0038】
この特徴的な寸法は、例えば、コイルの直径(例えば、内径、外径、または平均直径)、コイルの長さ、またはコイルの深さであってもよい。ある実施形態において、RFコイルは、約900μm以下、約800μm以下、約700μm以下、約600μm以下、約500μm以下、約400μm以下、または約300μm以下の直径をもつ。ある実施形態において、RFコイルは、約900μm以下、約800μm以下、約700μm以下、約600μm以下、約500μm以下、約400μm以下、または約300μm以下の長さまたは深さをもつ。
【0039】
ある実施形態において、ウェルとRFコイルは、少なくとも約0.1の充填率を備えるよう構成されているが、ただし、充填率は、RFコイルに囲まれた体積で割り算したウェル中の液体試料量のことである。別の実施形態では、充填率は、少なくとも約0.2、少なくとも約0.3、少なくとも約0.4、少なくとも約0.5、少なくとも約0.6、少なくとも約0.7、少なくとも約0.8、少なくとも約0.9、少なくとも約0.95、または約1である。
【0040】
ウェルは、好ましくはマイクロウェルであるが、これは、ウェル内の液体試料量が約1mLよりも少ないことを意味する。ある実施形態において、ウェル中の液体試料量は、約800μLよりも少ないか、約700μLよりも少ないか、約600μLよりも少ないか、約500μLよりも少ないか、約400μLよりも少ないか、約300μLよりも少ないか、約200μLよりも少ないか、約100μLよりも少ないか、約10μLよりも少ないか、約1μLよりも少ないか、約500nLよりも少ないか、約300nLよりも少ないか、約100nLよりも少ないか、約50nLよりも少ないか、約20nLよりも少ないか、約5nLよりも少ないか、約2nLよりも少ないか、または約1nLよりも少ない。
【0041】
RFコイルは、好ましくはマイクロウェルであるが、これは、RFコイルに囲まれた体積が約1mLよりも少ないことを意味する。ある実施形態において、RFコイルに囲まれた体積は、約800μLよりも少ないか、約700μLよりも少ないか、約600μLよりも少ないか、約500μLよりも少ないか、約400μLよりも少ないか、約300μLよりも少ないか、約200μLよりも少ないか、約100μLよりも少ないか、約10μLよりも少ないか、約1μLよりも少ないか、約500nLよりも少ないか、約300nLよりも少ないか、約100nLよりも少ないか、約50nLよりも少ないか、約20nLよりも少ないか、約5nLよりも少ないか、約2nLよりも少ないか、または約1nLよりも少ない。
【0042】
ある実施形態において、(i)ウェル内の液体試料量、および(ii)RFコイルに囲まれた体積の一方または両方が、約1mLよりも少ない。ある実施形態では、(i)ウェル内の液体試料量、および(ii)RFコイルに囲まれた体積の一方または両方が、約800μLよりも少ないか、約700μLよりも少ないか、約600μLよりも少ないか、約500μLよりも少ないか、約400μLよりも少ないか、約300μLよりも少ないか、約200μLよりも少ないか、約100μLよりも少ないか、約10μLよりも少ないか、約1μLよりも少ないか、約500nLよりも少ないか、約300nLよりも少ないか、約100nLよりも少ないか、約50nLよりも少ないか、約20nLよりも少ないか、約5nLよりも少ないか、約2nLよりも少ないか、または約1nLよりも少ない。
【0043】
本装置は、さらに、RFコイルと連結した電気素子であって、エコー応答に対応するシグナルを少なくとも部分的に調整するよう構成されている電気素子を有することができる。例えば、この電気素子は、エコー応答に対応するシグナルを増幅、整流、伝達、および/またはデジタル化するための前置増幅装置、増幅装置、整流装置、伝達装置、および/またはデジタル化装置を有することができる。ある実施形態において、電気素子は、以下のうちの少なくとも一つを行うことができるよう構成されている。(i)シグナルを増幅する、(ii)シグナルを整流する、(iii)シグナルをデジタル化する。電気素子(この用語が本明細書において単数形で使用される場合)は、1個以上の別々の電気部品を有することができる。例えば、電気素子は、パワースプリッター、電力結合装置、前置増幅装置、ミキサー、低帯域通過フィルター、および/または低雑音増幅装置など、図14に示されている部品を任意に組み合わせたものを有することができる。
【0044】
好ましくは、RFコイルは、電気素子に対して十分な近さに配置されて、少なくとも1のQ係数を備える。ただし、Q係数(線質係数)は、所定の周波数、例えば、ラーモア周波数におけるRFコイルの抵抗に対するその誘導リアクタンスの割合である。ある実施形態において、Q係数は少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約100、または少なくとも約125である。RFコイルと電気素子との近さは、シグナルを維持する上で重要であり、感度を上昇させる。
【0045】
RFコイルは、ウェルの周囲に配置される場合、ウェルを形成する支持体と一体化していてもよい。支持体は、基質材料からエッチングされたウェルをもつ基質であってもよい。あるいは、支持体が、ウェルの底を形成し、RFコイルそれ自体が、ウェルの1つ以上の側部の一部または全部として用いられていてもよい。
【0046】
好ましくは、RFコイルは、電気素子の1センチメートル以内に配置されている。ある実施形態において、RFコイルは、電気素子の5ミリメートル以内、電気素子の3ミリメートル以内、電気素子の2ミリメートル以内、電気素子の1ミリメートル以内、電気素子の500マイクロメートル以内、電気素子の100マイクロメートル以内、電気素子の50マイクロメートル以内、または電気素子の5マイクロメートル以内に配置されている。
【0047】
磁性粒子は、その表面に結合成分をもつ超常磁性ナノ粒子を含むことができる。この結合成分は、好ましくは、分析物の有無または濃度に応じて、磁性粒子の凝集を変える働きをする。磁性粒子は、Fe、Si、Sn、An、Ti、Bi、Zr、および/またはZnの酸化物および/または水酸化物を含むことができる。磁性粒子は、好ましくは超常磁性であり、約1nmから約100nmの結晶サイズをもつ。磁性ナノ粒子は、好ましくは、直径が約1から約25nm、約3から約10nm、または約5nmの金属酸化物コアを有する。結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および/または細菌。例えば、一つの実施形態において、結合成分は、1つ、2つ、またはそれ以上の種類のオリゴヌクレオチド、および/または1つ、2つ、またはそれ以上の種類のタンパク質を含むことができる。結合成分は、ポリマーであってもよいし、または、1つ以上の磁性粒子に結合しているか、それ以外の方法で会合しているポリマーの一部であってもよい。結合成分は、好ましくは官能基を含み、例えば、結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、アミン基、イミン基、エポキシ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリレート基、および/またはイソシアノ基。
【0048】
分析物は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコース。また、分析物は、例えば、脂質、ガス(例えば、酸素、二酸化炭素)、電解質(例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸、BUN、クレアチニン、グルコース、マグネシウム、リン酸、カルシウム、アンモニア、乳酸)、リポタンパク質、コレステロール、脂肪酸、糖タンパク質、プロテオグリカン、および/またはリポポリ多糖。さらに、本明細書において、「分析物の検出」は、1つ以上の分析物を含む溶液の物理的性質を測定すること、例えば、溶液の双極子モーメント、イオン化、可溶性/飽和、粘性、ゲル化、結晶化、および/または相転移を測定することも意味する。
【0049】
バイアス磁界は、実質的に均一であってもよいし、空間的勾配があってもよい。本装置それ自体が、1つ以上の磁石の少なくとも1つを有していてもよい。1つ以上の磁石の少なくとも1つが、装置の外側にあってもよい。RF励起は、RF励起コイルを介して伝達されても、ウェルの回りに配置されたRFコイル(ただし、ウェルの回りに配置されたコイルは、「検知」コイルとも呼ばれる)から離れていてもよい。一つの実施形態において、RF励起は、ウェルの回りに配置されたRFコイルを介して伝達されてもよい。例えば、RFコイルは、RF励起を伝達し、かつ、エコー応答を検出することができる(このRFコイルは、励起コイルと検知コイルを兼ねる)。
【0050】
本装置(または、その構成要素)をチップ上に作ることができる。例えば、本装置(または、その構成要素)をMEMS(微小電気機械システム)法で作ることができる。支持体(例えば、ウェルを形成するもの)は、例えば、プラスチック、ポリマー、フィルム、流体、流体界面、液体-液体界面、有機(流体)-無機(流体)界面、および/または金属などである。支持体は、ガラス、Si、および/またはSiGeなどでもよい。ある実施形態において、連続的に読取るために、液体試料を支持体上に流す(液体は、必ずしも支持体上に静置されなくてもよい)。
【0051】
RFコイルは、チップの表面上に配置することができる。RFコイルは、巻きソレノイド、平面コイル、サドルコイル、ヘルムホルツコイル、またはMEMSソレノイドコイルであってもよい。
【0052】
ある実施形態において、磁性粒子は、例えば、液体試料をウェル内に導入する前に、ウェルを形成する支持体の表面上に置かれている。この粒子は、プリンタ(例えば、ドットマトリックスプリンタまたはレーザープリンタ)と一緒に支持体(例えば、基質)上に置くことができ、および/または、粒子は、液体を導入すると再構成できるものであってもよい。ある実施形態において、磁性粒子は凍結乾燥されている。
【0053】
結合成分は、好ましくは、以下のものの少なくとも1つ(i、ii、および/またはiii)に結合する働きをする。(i)分析物、(ii)前記結合成分の別のもの、(iii)前記液体試料中の凝集誘導分子。このようにして、結合成分は、多重結合した磁性粒子の凝集体を、液体試料中における分析物の有無または濃度に応じて生じさせる。凝集誘導分子の一例はアビジンであり、例えば、結合成分がビオチンを含む場合には使用することができる。別の実施形態において、凝集誘導分子はビオチンであり、結合成分がアビジンを含む。あるいは、液体試料中における分析物の有無または濃度に応じて、多重結合した磁性粒子の凝集体を離散させることができる。結合および/または連結は、好ましくは可逆的であり、そのため凝集および/または離散も可逆的な平衡移動プロセスである。
【0054】
凝集体は、例えば、その最も大きい寸法で約100nmから約500nmのおおよそのサイズをもつことが可能である。ある実施形態において、凝集体は、約50nmよりも大きい、約100nmよりも大きい、約200nmよりも大きい、または約300nmよりも大きいおおよそのサイズを有する。凝集体は、結合成分を介して結合している、例えば、約2~約20個の磁性粒子を含むことができる。磁性粒子は、その最も大きい寸法で約5nm~約500nmの平均寸法を有する。ある実施形態において、磁性粒子は、その最も大きな寸法で約500nmよりも小さい、その最も大きな寸法で約200nmよりも小さい、その最も大きな寸法で約100nmよりも小さい、その最も大きな寸法で約50nmよりも小さい、その最も大きな寸法で約40nmよりも小さい、その最も大きな寸法で約30nmよりも小さい、または、その最も大きな寸法で約20nmよりも小さい平均サイズを有する。最も大きな寸法とは、例えば直径である。
【0055】
さらに、本装置は、エコー応答に対応するシグナルを受信するために構成された読取り装置を有することができる。この読取り装置は、シグナルを処理するための電気素子と、分析物の有無または濃度を表示するためのディスプレイを有することができる。例えば、読取り装置は、エコー応答に対応するシグナルによるT2緩和時間の変化を測定して、分析物の有無または濃度を表示することができる。読取り装置は、バイアス磁界を形成するための磁石、および/またはRF励起を提供するためのRF励起コイルを有することができる。読取り装置は、ウェルおよび/または検知コイルから空間的に離れていてもよい。例えば、本装置が埋め込み可能物を有する場合、読取り装置を体外で保持してもよい。本装置は、埋め込み可能であり、皮膚を貫通するワイヤなしで操作することができる。その他の実施形態では、皮膚を貫通する1つ以上の構成要素を有してもよい。
【0056】
本装置は携帯型でもよい。例えば、本装置は、約1キログラムよりも、約500グラムよりも、約400グラムよりも、約300グラムよりも軽くてもよい。
【0057】
別の態様において、本発明は、分析物を検出するための装置であって、磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するための複数のウェルであって、この磁性粒子が、それに結合している結合成分を有し、および、各ウェルについて、ウェルの回りに配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有する装置に関する。上記実施形態の構成要素についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0058】
ウェルとRFコイルは、好ましくは小型である。例えば、ある実施形態において、(i)各ウェル内の液体試料量、および(ii)各RFコイルに囲まれた体積の一方または両方が、約1mLよりも少ない。ある実施形態では、(i)ウェル内の液体試料量、および(ii)RFコイルに囲まれた各体積の一方または両方が、約800μLよりも少ないか、約700μLよりも少ないか、約600μLよりも少ないか、約500μLよりも少ないか、約400μLよりも少ないか、約300μLよりも少ないか、約200μLよりも少ないか、約100μLよりも少ないか、約10μLよりも少ないか、約1μLよりも少ないか、約500nLよりも少ないか、約300nLよりも少ないか、約100nLよりも少ないか、約50nLよりも少ないか、約20nLよりも少ないか、約5nLよりも少ないか、約2nLよりも少ないか、または約1nLよりも少ない。
【0059】
ウェルは、好ましくは、例えば2-D(2次元)または3-D(3次元)の配列に配置されている。本装置は、液体を複数のウェルに分配できるよう構成することができる。例えば、マイクロ流体工学の技術分野において、液体を複数のウェルに分配できることが知られている方法によって流路を設計することができる。例えば、この設計により、シリンジ型ポンプなど、1つ以上の体積移送式ポンプまたはマイクロポンプを用いた圧力駆動流が可能にすることができる。この設計により、電気浸透ポンプによる動電学的な流れも、さらに、または代替的に可能にすることができる。
【0060】
ウェルは、1つ以上の較正専用のウェルを有することができる。例えば、1つ以上のウェルが、分析物によって実質的な影響を受けない既知の測定可能な特性を持ってもよい。
【0061】
これら複数のウェルは、1つ以上の分析物の検出または濃度測定を可能にする。例えば、異なった結合成分をもつ磁性粒子を、複数の分析物を検出するための異なったウェルに配置する。ある実施形態においては、反復測定を行うために同じ結合成分をもつ磁性粒子を異なったウェルに配置し、それによって正確さを向上させる(ただし、向上した正確さとは、検出感度の向上を意味することができる)。ある実施形態において、同一の結合成分(同一種の結合成分)をもつ磁性粒子を、液体試料における分析物の濃度変化を検出するために異なったウェルに配置する。ある実施形態において、異なったウェルでは、その中に配置された結合成分の濃度が異なっている。ある実施形態において、異なった結合成分をもつ磁性粒子が、分析物を検出するために異なったウェルに配置されるが、ただし、これら異なった結合成分は、分析物の濃度に比例して磁性粒子の凝集または離散を促進する。
【0062】
本装置は、さらに、各ウェルについて、ウェルに対応したRFコイルと連結した電気素子であって、少なくとも部分的には、エコー応答に対応したシグナルを調整するよう構成された電気素子を有することができる。例えば、各電気素子は、エコー応答に対応したシグナルを増幅、整流、伝達、および/またはデジタル化するための増幅装置、整流装置、伝達装置、および/またはデジタル化装置をさらに有することができる。ある実施形態において、各電気素子は、以下のうちの少なくとも一つを行うことができるよう構成されている。(i)対応するウェルからのシグナルを増幅する、(ii)シグナルを整流する、(iii)シグナルをデジタル化する。電気素子(この用語が本明細書において単数形で使用される場合)は、1個以上の別々の電気部品を有することができる。
【0063】
各RFコイルは、好ましくは、対応する電気素子に対して十分な近さに配置されて、少なくとも1のQ係数を備える。ただし、Q係数(線質係数)は、所定の周波数、例えば、ラーモア周波数におけるRFコイルの抵抗に対するその誘導リアクタンスの割合である。ある実施形態において、Q係数は少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約100、または少なくとも約125である。
【0064】
各RFコイルが、その各ウェルの周囲に配置される場合、ウェルを形成する基質と一体化して(例えば、埋め込まれて)いてもよい。あるいは、基質が、各ウェルの底として用いられ、各RFコイルが、ウェルの1つ以上の側部の一部または全部として用いられていてもよい。好ましくは、各RFコイルは、対応する電気素子の1センチメートル以内に配置されている。ある実施形態において、RFコイルは、電気素子の5ミリメートル以内、電気素子の3ミリメートル以内、電気素子の2ミリメートル以内、電気素子の1ミリメートル以内、電気素子の500マイクロメートル以内、電気素子の100マイクロメートル以内、電気素子の50マイクロメートル以内、または電気素子の5マイクロメートル以内に配置されている
【0065】
結合成分は、好ましくは、分析物の有無または濃度に応じて、磁性粒子の凝集を変える働きをする。この磁性粒子は、その表面に結合成分をもつ超常磁性ナノ粒子などを含んでもよい。この磁性粒子は、Fe、Si、Sn、An、Ti、Bi、Zr、および/またはZnの酸化物および/または水酸化物を含むことができる。磁性粒子は、好ましくは超常磁性であり、約1nmから約100nmの結晶サイズをもつ。磁性ナノ粒子は、好ましくは、直径が約1から約25nm、約3から約10nm、または約5nmの金属酸化物コアを有する。結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および/または細菌。例えば、一つの実施形態において、結合成分は、1つ、2つ、またはそれ以上の種類のオリゴヌクレオチド、および/または1つ、2つ、またはそれ以上の種類のタンパク質を含むことができる。結合成分は、ポリマーであってもよいし、または、1つ以上の磁性粒子に結合しているか、それ以外の方法で会合しているポリマーの一部であってもよい。結合成分は、好ましくは官能基を含み、例えば、結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、アミン基、イミン基、エポキシ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリレート基、および/またはイソシアノ基。
【0066】
分析物は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。有機低分子、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコース。また、分析物は、例えば、脂質、ガス(例えば、酸素、二酸化炭素)、電解質(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア、乳酸塩、乳酸)、リポタンパク質、コレステロール、脂肪酸、糖タンパク質、プロテオグリカン、および/またはリポポリ多糖。さらに、「分析物の検出」は、1つ以上の分析物を含む溶液の物理的性質を測定すること、例えば、溶液の双極子モーメント、イオン化、可溶性/飽和、粘性、ゲル化、結晶化、および/または相転移を測定することも意味する。
【0067】
バイアス磁界は、実質的に均一であってもよいし、空間的勾配があってもよい。本装置それ自体が、1つ以上の磁石の少なくとも1つを有していてもよい。1つ以上の磁石の少なくとも1つが、装置の外側にあってもよい。RF励起は、RF励起コイルを介して伝達されても、ウェルの回りに配置されたRFコイル(ただし、ウェルの回りに配置されたコイルは、「検知」コイルとも呼ばれる)から離れていてもよい。一つの実施形態において、RF励起は、ウェルの回りに配置されたRFコイルを介して伝達されてもよい。例えば、RFコイルは、RF励起を伝達し、かつ、それぞれのウェル内の液体試料からのエコー応答を検出することができる(この場合、このRFコイルはそれぞれ、励起コイルとしても、検知コイルとしても働く)。
【0068】
本装置(または、その構成要素)は、チップ上に作ることができる。例えば、本装置(または、その構成要素)をMEMS(微小電気機械システム)法で作ることができる。
【0069】
RFコイルは、チップの表面上に配置することができる。RFコイルは、巻きソレノイド、平面コイル、サドルコイル、ヘルムホルツコイル、および/またはMEMSソレノイドコイルなどでもよい。
【0070】
ある実施形態において、磁性粒子は、例えば、液体試料をウェル内に導入する前に、ウェル(例えば、ウェルがエッチングされたり、組み込まれたりしている基質)の表面上に置かれている。この粒子は、プリンタと一緒に支持体上に置くことができ、および/または、粒子は、液体を導入すると再構成できるものであってもよい。ある実施形態において、磁性粒子は凍結乾燥されている。
【0071】
結合成分は、好ましくは、以下のものの少なくとも1つ(i、ii、および/またはiii)に結合する働きをする。(i)分析物、(ii)前記結合成分の別のもの、(iii)液体試料中の凝集誘導分子。このようにして、結合成分は、多重結合した磁性粒子の凝集体を、液体試料中における分析物の有無または濃度に応じて生じさせる。凝集誘導分子の一例はアビジンであり、例えば、結合成分がビオチンを含む場合には使用することができる。別の実施形態において、凝集誘導分子はビオチンであり、結合成分がアビジンを含む。あるいは、液体試料中における分析物の有無または濃度に応じて、多重結合した磁性粒子の凝集体を離散させることができる。
【0072】
本装置は、乾燥した(例えば凍結乾燥した)磁性粒子を予め入れたウェルの配列を含む交換式および/または代替可能なカートリッジを有することができる。カートリッジは、特定の分析物の検出および/または濃度測定を行うために設計することができる。本装置は、それぞれが、さまざまな分析物の検出および/または濃度測定を行うために設計されており、さまざまなカートリッジとともに使用することができる。このカートリッジは、1つ以上の磁石および/またはRF励起コイルを有する筐体に簡便に挿入したり取り出したりできるような大きさにすることができる。
【0073】
さらに、本装置は、ウェルからのエコー応答に対応するシグナルを受信するために構成された読取り装置を有することができる。この読取り装置は、シグナルを処理するための電気素子と、分析物の有無または濃度を表示するためのディスプレイを有することができる。例えば、読取り装置は、エコー応答に対応するシグナルによるT2緩和時間の変化を測定して、分析物の有無または濃度を表示することができる。読取り装置は、バイアス磁界を形成するための磁石、および/またはRF励起を提供するためのRF励起コイルを有することができる。読取り装置は、ウェルおよび/または検知コイルから空間的に離れていてもよい。例えば、本装置が哺乳動物の体内で実施するのに適合している場合、読取り装置は体外で保持してもよい。本装置は、埋め込み可能であり、皮膚を貫通するワイヤなしで操作することができる。その他の実施形態では、皮膚を貫通する1つ以上の構成要素を有してもよい。
【0074】
本装置は携帯型でもよい。例えば、本装置は、約1キログラムよりも、約500グラムよりも、約400グラムよりも、約300グラムよりも軽くてもよい。
【0075】
さらに別の態様において、本発明は、液体試料を保持するために1つ以上のウェルを形成している支持体、および、その支持体上に配置された、上記1つ以上のウェルの内部で再構成させるための、結合成分を結合している乾燥超常磁性粒子を含む装置であって、結合成分が、液体試料中の分析物の有無または濃度に応じて、液体試料中の磁性粒子の凝集を変える働きをしている装置に関する。上記実施形態の構成要素についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0076】
一つの実施形態において、本装置は、1つ以上のウェルの各々について、ウェルの回りに配置されたRFコイル、およびRFコイルに連結した電気素子をさらに有する。ただし、このRFコイルは、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界にウェル中の液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されており、この電気素子は、エコー応答に対応するシグナルを少なくとも一部調整するよう構成されている。
【0077】
ある実施形態において、本装置は分析物検出システムの構成部である。例えば、ある実施形態において、本装置は、乾燥した(例えば凍結乾燥した)磁性粒子を予め入れたウェルの配列を含む交換式および/または代替可能なカートリッジである。このカートリッジは、特定の分析物の検出および/または濃度測定を行うために設計することができる。さまざまな分析物の検出および/または濃度測定を行うために、さまざまなカートリッジを設計することができる。カートリッジそれ自体が、対応するウェル内の液体試料からのエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有することができ、あるいは、RFコイルは、カートリッジから離れていてもよい。例えば、制御装置が、バイアス磁界を形成するための1つ以上の磁石、および/またはRF励起を伝達するためのRF励起コイルを有する場合には、このカートリッジを制御装置で操作するよう設計することができる。
【0078】
ある実施形態において、本装置は、RF励起を伝達するためのRF励起コイルをさらに有するが、ただし、このRF励起コイルは、1つ以上のウェルの回りに配置された1つ以上のRFコイル(例えば、エコー応答を検知するためのRFコイル)とは別の物である。1つ以上のウェルの各々について、各RFコイルが、そのRFコイルに連結している電気素子から1センチメートル以内、1ミリメートル以内、または100μm以内に配置されている。電気素子は、以下のうちの少なくとも一つを行うことができるよう構成することができる。(i)エコー応答に対応するシグナルを増幅する、(ii)シグナルを整流する、(iii)シグナルをデジタル化する。
【0079】
結合成分は、好ましくは、分析物の有無または濃度に応じて、超常磁性粒子の凝集を変える働きをする。この超常磁性粒子は、その表面に結合成分をもつ超常磁性ナノ粒子を含んでもよい。この超常磁性粒子は、Fe、Si、Sn、An、Ti、Bi、Zr、および/またはZnの酸化物および/または水酸化物を含むことができる。超常磁性粒子は、約1nmから約100nmの結晶サイズをもつ。超常磁性粒子は、好ましくは、直径が約1から約25nm、約3から約10nm、または約5nmの金属酸化物コアを有する。結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および/または細菌。例えば、一つの実施形態において、結合成分は、1つ、2つ、またはそれ以上の種類のオリゴヌクレオチド、および/または1つ、2つ、またはそれ以上の種類のタンパク質を含むことができる。結合成分は、ポリマーであってもよいし、または、1つ以上の超常磁性粒子に結合しているか、それ以外の方法で会合しているポリマーの一部であってもよい。結合成分は、好ましくは官能基を含み、例えば、結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基、アミン基、イミン基、エポキシ基、ヒドロキシル基、チオール基、アクリレート基、および/またはイソシアノ基。
【0080】
分析物は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコース。また、分析物は、例えば、脂質、ガス(例えば、酸素、二酸化炭素)、電解質(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア、乳酸塩、乳酸)、リポタンパク質、コレステロール、脂肪酸、糖タンパク質、プロテオグリカン、および/またはリポポリ多糖。さらに、「分析物の検出」は、1つ以上の分析物を含む溶液の物理的性質を測定すること、例えば、溶液の双極子モーメント、イオン化、可溶性/飽和、粘性、ゲル化、結晶化、および/または相転移を測定することも意味する。
【0081】
1つ以上のウェルの各々について、ウェル、およびウェルの回りに配置されたRFコイルは、好ましくは、充填率が少なくとも約0.7、少なくとも約0.9、または約1になるよう構成されている。
【0082】
本装置は、さらに、各ウェルについて、各ウェルからのエコー応答に対応するシグナルを受信するように設置された読取り装置を有することができる。
【0083】
本発明の別の態様において、本発明は、液体試料を保持するための1つ以上のウェルを形成している支持体を有する装置であって、試料が磁性粒子と分析物を含み、磁性粒子が、それに結合した結合成分をもち、この結合成分が、液体試料中の上記磁性粒子の有無または濃度に応じて、液体試料中の上記磁性粒子の凝集を変える働きをし、また、ウェルの少なくとも1つが、磁界の存在下で、粒子の凝集体が、大きい方の断面の領域から小さい方の断面の領域へ移動して、凝集体とともに運ばれた分析物を濃縮するような変化する断面を有する装置に関する。上記実施形態の構成要素についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0084】
ある実施形態において、本装置は、1つ以上のウェルの各々について、ウェルの回りに配置されたRFコイル、およびRFコイルに連結した電気素子を有する。このRFコイルは、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界にウェル中の液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されており、この電気素子は、エコー応答に対応するシグナルを少なくとも一部調整するよう構成されている。好ましい実施形態において、少なくとも1つの結合成分は、以下のものの少なくとも1つに結合する(それにより、凝集体を生じさせる)働きをする。(i)分析物、(ii)前記結合成分の別のもの、(iii)液体試料中の凝集誘導分子。
【0085】
結合成分は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、炭水化物、多糖体、ウイルス、および/または細菌。
【0086】
分析物は、以下のものの1つ以上の1種以上を含むことができる。タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、オリゴヌクレオチド、治療剤、治療剤の代謝産物、RNA、DNA、抗体、生物、ウイルス、細菌、炭水化物、多糖体、およびグルコース。また、分析物は、例えば、脂質、ガス(例えば、酸素、二酸化炭素)、電解質(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニア、乳酸塩、乳酸)、リポタンパク質、コレステロール、脂肪酸、糖タンパク質、プロテオグリカン、および/またはリポポリ多糖を含んでもよい。さらに、「分析物の検出」は、1つ以上の分析物を含む溶液の物理的性質を測定すること、例えば、溶液の双極子モーメント、イオン化、可溶性/飽和、粘性、ゲル化、結晶化、および/または相転移を測定することも意味する。
【0087】
別の態様において、本発明は、分析物を検出するための装置であって、磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、および、液体試料の周囲に配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有し、このウェルおよびRFコイルが、少なくとも約0.1の充填率を備えるよう構成されている装置に関する。ある実施形態において、充填率は、少なくとも約0.7、少なくとも約0.9少なくとも約0.95、または約1になるよう構成されている。上記実施形態の構成要素についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0088】
別の態様において、本発明は、分析物を検出するための装置であって、磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、および、液体試料の回りに配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有し、(i)RFコイルに囲まれている体積、(ii)液体試料量の少なくとも1つが約1mLよりも少ない装置に関する。ある実施形態において、この(i)およびこの(ii)の一方または両方が、約800μLよりも少ないか、約700μLよりも少ないか、約600μLよりも少ないか、約500μLよりも少ないか、約400μLよりも少ないか、約300μLよりも少ないか、約200μLよりも少ないか、約100μLよりも少ないか、約10μLよりも少ないか、約1μLよりも少ないか、約500nLよりも少ないか、約300nLよりも少ないか、約100nLよりも少ないか、約50nLよりも少ないか、約20nLよりも少ないか、約5nLよりも少ないか、約2nLよりも少ないか、または約1nLよりも少ない。上記実施形態の構成要素についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0089】
別の態様において、本発明は、分析物を検出するための装置であって、磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、液体試料の周囲に配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイル、およびRFコイルと連結した電気素子であって、少なくとも部分的には、エコー応答に対応したシグナルを調整するよう構成された電気素子を有し、このRFコイルが、電気素子に対して十分な近さに配置されて、少なくとも1のQ係数を備え、このQ係数(線質係数)は、所定の周波数、例えば、ラーモア周波数におけるRFコイルの抵抗に対するその誘導リアクタンスの割合である装置に関する。ある実施形態において、Q係数は少なくとも約5、少なくとも約10、少なくとも約20、少なくとも約30、少なくとも約40、少なくとも約50、少なくとも約60、少なくとも約70、少なくとも約80、少なくとも約90、少なくとも約100、または少なくとも約125である。上記実施形態の構成装置についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0090】
RFコイルは、ウェルの周囲に配置される場合、ウェルを形成する支持体と一体化していてもよい。支持体は、基質材料からエッチングされたウェルをもつ基質であってもよい。あるいは、支持体が、ウェルの底を形成し、RFコイルそれ自体が、ウェルの1つ以上の側部の一部または全部として用いられていてもよい。好ましくは、RFコイルは、電気素子の1センチメートル以内に配置されている。ある実施形態において、RFコイルは、電気素子の5ミリメートル以内、電気素子の3ミリメートル以内、電気素子の2ミリメートル以内、電気素子の1ミリメートル以内、電気素子の500マイクロメートル以内、電気素子の100マイクロメートル以内、電気素子の50マイクロメートル以内、または電気素子の5マイクロメートル以内に配置されている。
【0091】
別の態様において、本発明は、以下の(i)~(vii)の装置のいずれか1つ(またはいずれかの組合せ)を用いて、試料中の1つ以上の分析物を測定する方法に関する。
(i)磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、および、液体試料の周囲に配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されていて、約10μmから約1000μmの特有の寸法をもつRFコイルを有する装置;
(ii)磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するための複数のウェルであって、この磁性粒子が、それに結合している結合成分を有するウェル、および、各ウェルについて、ウェルの周囲に配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有する装置;(iii)液体試料を保持するために1つ以上のウェルを形成している支持体、および、その支持体上に配置された、上記1つ以上のウェルの内部で再構成させるための、結合成分を結合している乾燥超常磁性粒子を含む装置であって、結合成分が、液体試料中の分析物の有無または濃度に応じて、液体試料中の磁性粒子の凝集を変える働きをしている装置;(iv)液体試料を保持するための1つ以上のウェルを形成している支持体を有する装置であって、試料が磁性粒子と分析物を含み、磁性粒子が、それに結合した結合成分をもち、この結合成分が、液体試料中の上記磁性粒子の有無または濃度に応じて、液体試料中の上記磁性粒子の凝集を変える働きをし、また、ウェルの少なくとも1つが、磁界の存在下で、粒子の凝集体が、大きい方の断面の領域から小さい方の断面の領域へ移動して、凝集体とともに運ばれた分析物を濃縮するような変化する断面を有する装置;(v)磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、および、液体試料の周囲に配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有し、このウェルおよびRFコイルが、少なくとも約0.1の充填率を備えるよう構成されている装置;(vi)磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、および、液体試料の回りに配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイルを有し、(A)RFコイルに囲まれている容量、(B)液体試料量の少なくとも1つが約1mLよりも少ない装置;および/または(vii)磁性粒子および分析物を含む液体試料を保持するためのウェルを形成する支持体であって、磁性粒子が、それに結合している結合成分を有する支持体、液体試料の回りに配置されたRFコイルであって、1個以上の磁石およびRF励起を用いて形成したバイアス磁界に液体試料を曝露することによって生じるエコー応答を検出するよう構成されているRFコイル、およびRFコイルと連結した電気素子であって、少なくとも部分的に、エコー応答に対応したシグナルを調整するよう構成された電気素子を有し、このRFコイルが、電気素子に対して十分な近さに配置されて、少なくとも1のQ係数を備えるが、このQ係数(線質係数)は、所定の周波数、例えば、ラーモア周波数におけるRFコイルの抵抗に対するその誘導リアクタンスの割合である装置。上記実施形態の構成装置についての説明は、本発明の本実施形態にも適用することができる。
【0092】
ある実施形態において、本装置によって測定される1つ以上の分析物は、1つ以上の生物活性物質を含む。ある実施形態において、試料は、研究用試料、細胞試料、および/または生物由来試料などである。ある実施形態において、本方法は生体内で行われる(例えば、装置が埋め込み可能な場合)。ある実施形態において、本測定工程は、試料中の1つ以上の分析物の濃度を定量する工程を含む。ある実施形態において、本測定工程は、試料中に1つ以上の分析物が存在することを検出する工程を含む。ある実施形態において、本測定工程は、1つ以上の分析物を継続的に観察する工程、1つ以上の分析物を半継続的に観察する工程、および/または1つ以上の分析物を間欠的に観察する工程を含む。ある実施形態において、本測定工程は、1つ以上の分析物を生体内で継続的に観察する工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【0093】
本発明の目的および特徴は、以下に説明する図面、ならびに請求の範囲を参照することによって、よりよく理解することができる。図面は、必ずしも正確な縮尺ではなく、本発明の原理を例示するに当たっては、通常、強調が加えられている。図面中、さまざまな図のすべてにわたって、同じ符号は同じ部分を示すために用いられている。
【0094】
本発明は、例示的な実施例および例示的な実施形態に言及して、本明細書に例示的に示され説明されているが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、形態および細部にさまざまな変更を加えることができることは、当業者に理解されているはずである。
【0095】
本願発明の装置、システム、方法、およびプロセスは、本明細書に記載された実施形態からの情報を用いて開発された変形物および適合物を包含する。本明細書に記載された装置、システム、方法、およびプロセスを適合および/または変形することは、関連技術分野の当業者により実施することも可能である。
【0096】
本明細書全般にわたり、装置およびシステムが例示的な構成を有する、含む、もしくは備えると記載されている場合、またはプロセスおよび方法が例示的な工程を有する、含む、もしくは備えると記載されている場合には、基本的に記載された構成からなる、またはそれらからなる、本発明の装置およびシステムがさらにあり、また、基本的に記載された処理工程からなる、またはそれらからなる、本発明によるプロセスおよび方法があるものとする。量に関して「約」という用語を使用することは、その量を包含するものとする。例えば、「約10μm」は、本明細書では、「10μm」、および記載されたものに関しておよそ10μmであると当該技術分野において理解される値を含むものとする。
【0097】
本発明が実施可能である限り、工程の順序、またはある操作を行う順序は重要でないと理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または操作を同時に行ってもよい。
【0098】
本明細書において、例えば、背景技術の節において、刊行物に言及していることは、本明細書に提示された請求項のいずれについても、その刊行物が先行技術として用いられることを承認するものではない。背景技術の節は、明確さのために設けられたものであって、何れの請求項についても、先行技術の説明としての意味をもつものではない。
【0099】
本明細書において、「ナノ粒子」は、少なくとも約200nmより小さい寸法をもつ粒子を意味する。
【0100】
本明細書において、「微小粒子」は、少なくとも約200μmより小さい寸法をもつ粒子を意味する。
【0101】
本明細書において、ある物体の「特有の寸法」は、この物体の特有の寸法であって、例えば、身長はヒトの特有の寸法である。
【0102】
本明細書において、「充填率」は、ウェル内の液体試料量をRFコイルに囲まれた体積で割り算された値を意味する。
【0103】
本明細書において、RFコイルの「線質係数」または「Q係数」は、誘導子としての効率の尺度であると理解され、所定の周波数、例えば、ラーモア周波数におけるRFコイルの抵抗に対するRFコイルの誘導リアクタンスの割合と定義される。
【0104】
本明細書において、「結合した」とは、共有結合、非共有結合によって付着または結合していること、ならびに/またはファンデルワールス力、水素結合、および/もしくはその他の分子間力を介して結合していることを意味するものと理解される。
【0105】
以下の見出しは、一般的な構成の手引きとして提供されているものであって、本発明の所与の要素に対する根拠を、特定の説明の節に限定するために用いてはならない。
【0106】
ナノ粒子 本明細書に記載されたナノ粒子は米国特許出願公開第2003/0092029号明細書に記載されたものを含み、この文献の本文は、その全文を参照することにより本明細書に組み込まれる。このナノ粒子は結合体の形態、すなわち1つ以上の結合成分を結合させた磁性ナノ粒子(例えば、オリゴヌクレオチド、核酸、ポリペプチド、または多糖体)の形態をとることができる。結合成分は、標的分析物(またはアビジンなど凝集誘導分子)との特定の相互作用を生じさせる。結合成分は、選択された標的分析物、例えば、核酸、ポリペプチド、または多糖体に特定的に結合し、または、結合成分は、別の結合成分に結合して、標的分子によって開裂される凝集体を形成するように設計することもできる。結合によって結合体の凝集が生じ、その結果、水溶液中の隣接する水プロトン(または非水溶媒中の遊離プロトン)のスピン-スピン緩和時間(T2)が減少する。開裂によって、凝集体が拡散して別々の結合体に分かれると、その結果、水溶液中の隣接する水プロトン(または非水溶液中の遊離プロトン)のスピン-スピン緩和時間(T2)が増加する。
【0107】
この結合体は、その酸化鉄または酸化金属の超常磁性によって高い緩和能をもつ。この結合体のR1緩和能は約5~約30mM-1sec-1、例えば、10、15、20、または25mM-1sec-1である。この結合体のR2緩和能は約15~約100mM-1sec-1の間、例えば、25、50、75、または90mM-1sec-1である。結合体は、通常、R2のR1に対する比が約1.5~約4、例えば、約2、2.5、または3である。この結合体は、通常、酸化鉄含有量が、粒子の総質量の約10%よりも多く、例えば、15%、20%、25%または30%よりも多い。
【0108】
ナノ粒子は、単分散粒子(ナノ粒子1個につき、1つの磁性物質の単結晶、例えば、超常磁性酸化鉄などの酸化金属の単結晶)、または多分散粒子(ナノ粒子1個につき、複数の結晶、例えば、2個、3個、または4個の結晶)であってもよい。また、磁性酸化鉄は、コバルト、マグネシウム、亜鉛、またはこれらの金属の鉄との混合物を含んでもよい。本明細書において、「磁性」という用語は、例えば、常磁性化合物、超常磁性化合物、およびマグネタイト、γ-酸化鉄、金属鉄など、正の磁化率の高い物質を意味する。結合体を生成するのに有用なナノ粒子の重要な特徴および要素には以下のものがある:(i)高緩和能、すなわち水(またはその他の溶媒)の緩和に対し強い効果があること、(ii)結合成分が共有結合的に付着することができる官能基、(iii)相互作用的部分がナノ粒子に対して弱く非特異的に結合すること、および/または(iv)溶液中での安定性、すなわち、ナノ粒子が沈殿しないこと。
【0109】
このナノ粒子は、官能基を介して結合成分に結合することができる。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、前記官能基を含むポリマーと会合し、酸化金属を互いに分散状態に保つのにも役に立っている。このポリマーは、ポリエチレングリコールもしくはシランなどであるが、これらに限られない合成ポリマー、天然ポリマー、または合成ポリマーもしくは天然ポリマーンの誘導体、またはこれらを組み合わせたものであってもよい。ポリマーは親水性であってもよい。いくつかの実施形態において、ポリマー「被膜」は、磁性酸化金属を囲む連続した薄膜ではなく、酸化金属に付着して、これを取り巻いている「メッシュ状」または「雲状」の延伸ポリマー鎖である。このポリマーは、デキストラン、プラナン(pullanan)、カルボキシデキストラン、カルボキシメチルデキストラン、および/または還元型カルボキシメチルデキストランなど、多糖類および誘導体を含むことができる。この酸化金属は、互いに接触しているか、またはポリマーによって個別に捕捉されているか、または包囲されている1つ以上の結晶の集合体であってもよい。
【0110】
別の実施形態において、ナノ粒子は非重合性官能基組成物に会合している。会合したポリマーをもたない安定化された機能化ナノ粒子を合成する方法は、例えば、Halbreichら、Biochimie, 1998 80 (5-6):379-90,に記載されている。
【0111】
ナノ粒子は外形寸法が約1~100nmよりも小さくともよい。酸化金属は、直径約1~25nm、例えば、約3~10nm、または約5nmの結晶の形態であってもよい。いくつかの実施形態におけるポリマー成分は、例えば、厚さ5~20nm、またはそれ以上の被膜の形態であってもよい。ナノ粒子の外形寸法は約15~200nm、例えば、約20~100nm、約40~60nm、または約50nmである。
【0112】
ナノ粒子は、さまざまな方法で調製することができる。ナノ粒子は、ナノ粒子を結合成分に結びつける官能基を有することが好ましい。
【0113】
カルボキシ官能基化ナノ粒子は、例えば、ゴーマン(Gorman)の方法に従って作製することができる(国際公開第00/61191号パンフレット参照)。この方法では、還元カルボキシメチル(CM)デキストランを市販のデキストランから合成する。このCM-デキストラン塩および鉄塩を混合してから、水酸化アンモニウムで中和する。得られたカルボキシ官能化ナノ粒子を、アミノ官能基化オリゴヌクレオチドとカップリングさせるために用いることができる。
【0114】
また、カルボキシ官能基化ナノ粒子は、多糖体被覆ナノ粒子から、強塩基中でブロモ酸またはクロロ酢酸と反応させてカルボキシル基を付着させることによって作製することもできる。さらに、カルボキシ官能基化粒子は、アミノ官能基化ナノ粒子から、無水コハク酸または無水マレイン酸などの試薬を用いてアミノ基をカルボキシ基に変換することによって作製することができる。
【0115】
ナノ粒子の大きさは、反応条件を調整して、例えば、米国特許第5,262,176号明細書に記載されているように、塩基で鉄塩を中和する際に低温を用いることにより調節することができる。例えば、米国特許第5,492,814号明細書に記載されているように、遠心分離法、限外濾過法、またはゲル濾過法を用いて粒子を分画することによって、均一な粒子サイズの物質を作成することもできる。
【0116】
ナノ粒子は、モルデイ(Molday)の方法(Molday, R. S.およびD. MacKenzie, 「細胞を標識およびの磁気選別するための免疫特異的強磁性鉄-デキストラン試薬(Immunospecific ferromagnetic iron-dextranreagents for the labeling and magnetic separation of cells)」、J. Immunol. Methods, 1982, 52(3):353-67)によって合成し、過ヨウ素酸塩で処理してアルデヒド基を形成させることもできる。そして、このアルデヒド含有ナノ粒子をジアミン(例えば、エチレンジアミンまたはヘキサンジアミン)と反応させることができるが、これによりシッフ塩基を形成させ、その後、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することができる。
【0117】
デキストラン被覆ナノ粒子を作製してエピクロルヒドリンと架橋結合させることができる。アンモニアを添加するとエポキシ基と反応して、アミン基が生じる。 Hogemann, D.ら、「遺伝子発現の効率的な検出を可能にするためのMRIプローブの改良」(Improvement of MRI probes to allow efficient detection of gene expression)Bioconjug. Chem. 2000, 11(6):941-6、およびJosephsonら、「新規の超常磁性-Tatペプチド結合体による高効率の細胞内磁気標識法(High- efficiency intracellular magnetic labeling with novel superparamagnetic-Tat peptideconjugates)」、Bioconjug. Chem., 1999, 10(2):186-91参照。この物質は架橋酸化鉄または「CLIO」として知られており、アミンにより官能基化されるとアミン-CLIOまたはNH2-CLIOと呼ばれる。
【0118】
カルボキシ-官能化ナノ粒子は、エチレンジアミンやヘキサンジアミンなどの水溶性のカルボジイミドやジアミンを用いて、アミノ-官能化磁性粒子に転換させることができる。
【0119】
オリゴヌクレオチドまたはポリペプチドなどのビオチン化された結合成分とともに用いるために、アビジンまたはストレプタアビジンをナノ粒子に付着させることができる。例えば、Shenら「磁気標識されたセクレチンは、膵腺房細胞へのレセプター親和性を保持する(Magnetically labeled secretin retains receptor affinity to pancreas acinar cells)」、Bioconjug. Chem., 1996, 7(3):311-6参照。同様に、アビジン標識結合成分とともに用いるためにビオチンを付着させることができる。
【0120】
低分子量化合物は、限外濾過法、透析法、磁気分離法、またはその他の手段によってナノ粒子から分離することができる。未反応のオリゴヌクレオチドは、例えば、磁気分離法またはサイズ排除クロマトグラフィーによってオリゴヌクレオチド-ナノ粒子結合体から分離することができる。
【0121】
結合成分 一般的に、結合成分は、標的分子に、または、別の結合成分に(あるいは、ある実施形態では、凝集誘導分子に)特定的に結合するか、さもなければ連結、例えば、共有結合的に、もしくは非共有結合的に結合するか、またはハイブリダイズする、合成または天然の分子である。例えば、結合成分は、特定の相補的核酸標的にハイブリダイズする合成オリゴヌクレオチドであってもよい。また、結合成分は、抗原、またはタンパク質-タンパク質相互作用に対する抗体であってもよい。また、結合成分は、対応する標的に結合する多糖体であってもよい。ある実施形態において、結合成分は、別の結合成分に結合させられたときに、溶液中の酵素などの標的分子に対する基質として働くよう設計または選択することができる。
【0122】
結合成分は、例えば、オリゴヌクレオチド結合成分、ポリペプチド結合成分、抗体結合成分、および多糖体結合成分などである。
【0123】
オリゴヌクレオチド結合成分 ある実施形態において、結合成分は、さまざまな化学法のいずれかを用いて、例えば、ナノ粒子上の官能基に対して3'末端側または5'末端側に、一重の、例えば、共有結合によって、ナノ粒子に付着/結合しているオリゴヌクレオチドである。
【0124】
オリゴヌクレオチド結合成分は、化学合成法を利用して構築することができる。二本鎖DNA結合成分は、当該技術分野において周知の手順を用いて酵素的連結反応によって構築することができる。例えば、核酸(例えば、オリゴヌクレオチド)は、天然ヌクレオチド、またはその分子の生物学的安定性を増加させたり、相補鎖間で形成される二本鎖の物理的安定性を増加させたりするために設計されるさまざまに改変されたヌクレオチドを用いて化学的に合成することができる。例えば、ホスホロチオエート誘導体、およびアクリジン置換型ヌクレオチドを用いることもできる。核酸は、核酸がサブクローニングされている発現ベクターを用いて、生物学的に作製することもできる。
【0125】
一つの方法では、それぞれが水(または、その他の溶媒)の緩和に強い影響を及ぼす、少なくとも2つのオリゴヌクレオチド磁性ナノ粒子集団が用いられる。オリゴヌクレオチド-ナノ粒子結合体は、標的オリゴヌクレオチドを反応して、凝集体を形成する(例えば、100~500nm)。この凝集体は、室温で長時間、例えば、一晩静置すると、大きなクラスター(ミクロン大の粒子)を形成して溶液から沈降する。好ましい実施形態では磁気共鳴法を用いて溶媒の緩和特性を測定するが、その特性は磁性オリゴヌクレオチドナノ粒子の混合物が標的核酸と反応して凝集体を形成すると変化する。
【0126】
ある実施形態では、それぞれが特定の配列のオリゴヌクレオチドをもち、それぞれがナノ粒子1個につき、例えば共有結合によって付着したオリゴヌクレオチドのコピー(copy)を1つ以上もつ、少なくとも2種類の磁性酸化金属ナノ粒子の混合物が使用される。例えば、この測定手順には、オリゴヌクレオチド-ナノ粒子結合体の集団の混合物を調製すること、およびこの混合物を標的核酸と反応させることを含ませることができる。あるいは、オリゴヌクレオチド-ナノ粒子結合体は、逐次的に標的と反応させることもできる。ある実施形態は、磁気共鳴法を用いて、オリゴヌクレオチド-ナノ粒子結合体と標的核酸との反応を検出することを特徴とする。標的が存在すると、散在している結合体が自己集合して小さな凝集体を形成する。
【0127】
例えば、オリゴヌクレオチド結合成分は、共有結合を介して、官能化ポリマー、または非重合性表面官能基化された酸化金属に結合させることができる。後者の方法において、ナノ粒子を、Albrechtら、Biochimie, 1998 80(5-6): 379-90の方法に従って合成することができる。ジメチルカプトコハク酸が酸化鉄に結合すると、カルボキシル官能基を生じさせる。
【0128】
ある実施形態において、オリゴヌクレオチドは、酸化金属に会合した官能化ポリマーを介して磁性ナノ粒子に付着している。いくつかの実施形態において、ポリマーは親水性である。ある実施形態において、前記結合体は、末端アミノ基、末端スルフヒドリル基、または末端リン酸基を有するオリゴヌクレオチド、および親水性ポリマー上にアミノ基またはカルボキシ基を有する、超常磁性酸化鉄ナノ粒子を用いて作製される。カルボキシ誘導体化ナノ粒子およびアミノ誘導体化ナノ粒子を合成する方法がいくつかある。
【0129】
ポリペプチド結合成分 ある実施形態において、結合成分は、単一の共有結合によって、ポリペプチドの生物学的活性に影響を及ぼさないよう、さまざまな化学反応のいずれかを用いて、付着させられているポリペプチド(すなわち、タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド)である。一つの実施形態において、その改変がポリペプチドの生物学的活性に影響を及ぼさないような位置にある1個のよく反応するシステイン残基のチオール基を介して付着が行われる。これに関連して、C-末端またはN-末端にシステインをもつ直鎖状ポリペプチドを使用すると、アルカンチオールがオリゴヌクレオチドの3’末端または5’末端にチオール基を生じさせるのと同じように、単一のチオールがもたらされる。SPDPなどであって、ナノ粒子のアミノ基およびポリペプチドのチオール基と反応する類似の2官能性結合試薬は、結合成分をもつ任意のチオールとともに用いることができる。結合成分として用いられるポリペプチドの種類は、例えば、抗体、抗体断片、ならびに天然および合成のポリペプチド配列であってもよい。このペプチド結合成分には、通常、結合パートナー、すなわち、これらが選択的に結合する分子がある。
【0130】
結合成分としてペプチドを用いることには、いくつかの利点がある。例えば、結合部位あたりの質量が小さいことである。例えば、ナノ粒子あたり2064個の鉄原子を想定して計算すると、最大20個の2kDa(ドルトン)ペプチドが付着することができる。タンパク質(一般的に約30kDaよりも大きい)のような大きな結合成分では、同じ質量の付着ポリペプチドは、ナノ粒子あたり約1~4個の結合成分しか生じさせない。また、ポリペプチドをナノ粒子に付着させるために、生物学的活性に必要となる残基から遠位に、ユニークな反応性残基をもつようにすることができる。この反応性残基は、システインチオール、N-末端アミノ基、C-末端カルボキシル基、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のカルボキシル基などであってもよい。ペプチド上の単一の反応性残基は、ユニークな付着部位を確実にするために用いられる。これらの設計原理は、化学合成されたペプチド、または生物学的に産生されたポリペプチドを用いて行うことができる。
【0131】
また、結合成分は、天然(野生型)のポリペプチドまたはタンパク質に由来するアミノ酸配列を含むこともできる。例えば、天然型ポリペプチドは、ホルモン、(例えば、サイトカイン、成長因子など)、血清タンパク質、ウイルスタンパク質(例えば、赤血球凝集素)、細胞外基質タンパク質、レクチン、または細胞表面タンパク質の細胞外ドメインであってもよい。一般的には、得られた結合成分-ナノ粒子を用いて、結合成分と反応する分析物が試験用培地に存在することを測定する。
【0132】
タンパク質ホルモンの例には、PDGFレセプターを結合する血小板由来成長因子(PDGF)、Igfレセプターを結合するインスリン様成長因子I型およびII型、NGFレセプターを結合する神経成長因子(NGF)、FGFレセプター(例えば、aFGFおよびbFGF)を結合する線維芽細胞成長因子(FGF)、EGFレセプターを結合する上皮細胞成長因子(EGF)、TGFレセプターを結合するトランスフォーミング増殖因子(TGF、例えば、TGF-αおよびTGF-β)、エリスロポイチン(erythropoitin)レセプターを結合するなどエリスロポエチン、成長ホルモンレセプターを結合する成長ホルモン(例えば、ヒト成長ホルモン)、ならびにインスリンレセプターに結合するプロインスリン、インスリ、A-鎖インスリン、およびB-鎖インスリンがある。
【0133】
レセプター結合成分は、細胞の表面におけるレセプターのクラスター形成を検出して画像化するのに有用である。有用な細胞外ドメインは、ノッチタンパク質、デルタタンパク質、インテグリン、カドヘリン、およびその他の細胞接着分子などの細胞外ドメインである。
【0134】
抗体結合成分 他のポリペプチド結合成分は、少なくとも1つの免疫グロブリンドメイン、および典型的には、少なくとも2つのそのようなドメインを含む免疫グロブリン結合成分を含む。「免疫グロブリンドメイン」は、抗体分子のドメイン、例えば、可変ドメインまたは定常ドメインを意味する。「免疫グロブリンスーパーファミリードメイン」は、免疫グロブリンに関連した3次元構造を有するドメインを意味するが、非免疫グロブリン分子に由来するものである。免疫グロブリンドメインおよび免疫グロブリンスーパーファミリードメインは、典型的には、約7つのβ-ストランドからなる2つのβ-シート、および保存されているジスルフィド結合を含む(例えば、WilliamsおよびBarclay Ann. Rev Immunol.1988 6:381-405参照)。Igスーパーファミリードメインのドメインを含むタンパク質には、T細胞レセプター、CD4、血小板由来成長因子レセプター(PDGFR)、および細胞間接着分子(ICAM)などがある。
【0135】
免疫グロブリン結合成分の1つのタイプが抗体である。本明細書において、「抗体」という用語は、完全長の2本鎖免疫グロブリン分子、ならびにその抗原結合部位および断片を意味し、合成変異体などがある。典型的な抗体は、2つの重(H)鎖可変領域(本明細書においてはVHと略す)、および2つの軽(H)鎖可変領域(本明細書においてはVLと略す)を含む。VH領域およびVL領域は、さらに、「フレームワーク領域」(FR)と呼ばれる、より保存された領域とともに散在する、「相補性決定領域」(CDR)と呼ばれる超可変性領域に細分することができる。フレームワーク領域およびCDRの範囲は、はっきりと定義されている(Kabat,E.A ら「免疫学的目的のタンパク質の配列」(Sequences of Proteins of Immunological Interest), Fifth Edition, 米国保健社会福祉省(U.S. Department of Health and Human Services), NIH PublicationNo. 91-3242、およびChothia, C.ら(1987) J. Mol. Biol. 196:901-917参照)。VHおよびVLはそれぞれ、3つのCDRおよび4つのFRからなり、アミノ末端側からカルボキシ末端側まで、FR1、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順に並んでいる。
【0136】
また、抗体は、軽鎖または重鎖の一部分として定常領域を含むこともできる。軽鎖は、COOH-末端にκまたはλの定常領域遺伝子(CLと呼ばれる)を含むことができる。重鎖は、例えば、γ定常領域(約330個のアミノ酸をコードする、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)を含むことができる。ガンマ定常領域は、例えば、CH1、CH2、およびCH3を含むことができる。「完全長抗体」という用語は、VLおよびCLを含む1つのポリペプチドと、VH、CH1、CH2、およびCH3を含む別のポリペプチドを含むタンパク質を意味する。
【0137】
本明細書において、抗体の「抗原結合性断片」という用語は、標的に特異的に結合する能力を保持する完全長抗体の1つ以上の断片を意味する。抗原結合性断片の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されない:(i)VL、VH、CL、およびCH1というドメインからなる1価の断片である抗原結合(Fab)断片;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって結びつけられている2つの抗原結合(Fab)断片を含む2価性断片であるF(ab’)2断片;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単腕のVLドメインおよびVHドメインからなるFv断片;(v)VHドメインからなるdAb断片(Wardら、(1989) Nature 341:544-546);(vi)単離された相補性決定領域(CDR)。さらに、Fv断片の2つのドメインであるVLドメインおよびVHドメインは、別の遺伝子によってコードされているが、これらを、VL領域とVH領域が対合して1価分子(1本鎖Fv(scFv)として知られている、例えば、Bird ら、(1988) Science 242:423-426、およびHustonら、(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879- 5883参照)を形成する単一のタンパク質鎖とすることを可能にする合成リンカーにより、組換え法を用いて連結することができる。このような1本鎖抗体は、「抗原結合性断片」という用語の範囲にも包含される。
【0138】
ある実施形態において、結合成分は、例えば、多様な化学反応のいずれかを用いて、例えば、共有結合などの一重結合によって、両末端のどちらか一方で、ナノ粒子上の官能基に連結された多糖体である。これらの多糖体は合成のものであっても、天然のものであってもよい。単糖類、2糖類、3糖類、および多糖類を結合成分として用いることができる。これらは、ナノ粒子への適当な付着化学反応とともに用いる場合、例えば、グリコシド、N-グリコシルアミン、O-アシル誘導体、O-メチル誘導体、オサゾン、糖アルコール類、糖酸類、糖リン酸類などを含む。
【0139】
連結を達成する方法は、アビジンを磁性ナノ粒子に結合させ、アビジン-ナノ粒子を市販のビオチン化多糖体と反応させて、多糖体-ナノ粒子結合体を得ることである。例えば、シアル化ルイス多糖が、ビオチン化試薬として市販されており、アビジン-CLIOと反応する(Syntesome, Gesellschaft fur medizinische Biochemie mbH.参照)。シアル化ルイスx4糖(Slex)は、白血球の表面上に存在していて、白血球を動員するための炎症カスケードの一部として機能する、選択を行うことが知られているタンパク質によって結合される。
【0140】
さらに別の標的成分は、非タンパク性成分、例えば、糖鎖付加修飾成分(ルイス抗原など)、または別の非タンパク性有機分子を含む。
【0141】
生物活性物質 本発明の実施形態は、試料中の1つ以上の分析物の濃度を検出および/または測定するための装置および/またはシステムを含む。この分析物は、1つ以上の生物活性のある物質および/もしくは代謝物、マーカー、ならびに/または生物活性物質の指標などでもよい。生物活性物質は、単一物、または混合物であると表現することができる。「生物活性物質」という用語に制限はないが、医薬品;ビタミン;ミネラルサプリメント;疾患もしくは疾病を治療、予防、診断、治癒もしくは緩和するために用いられる物質;または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質;または所定の生理環境に置かれると生物学的に活性化されるか、もしくはさらに活性が強くなるプロドラッグなどが含まれる。
【0142】
有用な生物活性物質の広義のカテゴリーの非限定例は、以下の治療薬カテゴリーを含む。すなわち、同化剤、制酸剤、抗喘息剤、抗コレステロール血症剤および抗脂質剤、抗凝血剤、抗痙攣剤、止寫剤、制吐剤、抗感染剤、抗炎症剤、抗躁剤、制嘔吐剤、抗悪性腫瘍剤、抗肥満剤、解熱剤および鎮痛剤、鎮痙剤、抗血栓剤、抗尿酸血症剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、食欲抑制剤、生物製剤、大脳拡張剤、冠動脈拡張剤、鬱血除去剤、利尿剤、診断剤、赤血球造血剤、去痰剤、胃腸用鎮痛剤、血糖上昇剤、催眠剤、血糖降下剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、神経筋剤、末梢血管拡張剤、向精神剤、鎮静剤、興奮剤、甲状腺剤および抗甲状腺剤、子宮弛緩剤、ビタミン類、ならびにプロドラック類。
【0143】
より具体的には、有用な生物活性物質の非限定例は、以下の治療薬カテゴリーを含む。すなわち、鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎症剤、オピエート(鎮静)作用薬、およびサリチル酸塩など;抗ヒスタミン剤、例えば、H1遮断剤およびH2遮断剤など;抗感染剤、例えば、駆虫剤、抗嫌気性菌剤、抗生物質、アミノ配糖体系抗生物質、抗真菌性抗生物質、セアロスポリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、種々のβ-ラクタム系抗生物質、ペニシリン系抗生物質、キノロン系抗生物質、スルホンアミド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、抗抗酸菌剤、抗結核性抗抗酸菌剤、抗原虫剤、抗マラリア原虫剤、抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、疥癬虫殺虫剤、および泌尿器抗感染剤など;抗悪性腫瘍剤、例えば、アルキル化剤、ナイトロジェンマスタード系アルキル化剤、ニトロソウレア系アルキル化剤、代謝拮抗剤、プリン類似体系代謝拮抗剤、ピリミジン類似体系代謝拮抗剤、ホルモン系抗悪性腫瘍剤、天然型抗悪性腫瘍剤、抗生物質系抗悪性腫瘍剤、およびビンカアルカロイド系天然型抗悪性腫瘍剤など;自律神経作用剤、例えば、抗コリン作用剤、抗ムスカリン性抗コリン作用剤、麦角アルカロイド類、副交感神経作動剤、コリン作用剤系副交感神経作動剤、コリンエステラーゼ阻害剤系副交感神経作動剤、交感神経遮断剤、α-交感神経遮断剤、β-交感神経遮断剤、交感神経模倣剤、およびアドレナリン作用剤系交感神経作動剤など;心血管作用剤、例えば、抗狭心症剤、β-遮断剤系抗狭心症剤、カルシウムチャネル遮断剤系抗狭心症剤、硝酸薬抗狭心症剤、抗不整脈剤、強心配糖体抗不整脈剤、クラスI抗不整脈剤、クラスII抗不整脈剤、クラスIII抗不整脈剤、クラスIV抗不整脈剤、降圧剤、α-遮断剤系降圧剤、アンジオテンシン交換酵素阻害剤(ACE阻害剤)系降圧剤、β-遮断剤系降圧剤、カルシウムチャネル遮断剤系降圧剤、中枢作用性アドレナリン作用剤系降圧剤、利尿降圧剤、末梢血管拡張性降圧剤、抗脂血剤、胆汁酸抑制剤系抗脂血剤、HMG-COA還元酵素阻止剤系脂血剤、変力作用剤、強心配糖体変力作用剤、および血栓溶解剤など;外皮用剤、例えば、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、鎮痒剤/局所麻酔剤、局所用抗感染剤、抗真菌性局所用抗感染剤、抗ウイルス性局所用抗感染剤、および局所用抗悪性腫瘍剤など;電解剤および腎臓剤、例えば、酸性化剤、アルカリ化剤、利尿剤、炭酸脱水素阻害剤系利尿剤、ループ系利尿剤、浸透圧利尿剤、カリウム保持性利尿剤、チアジド系利尿剤、電解質補充剤、および尿酸排出促進剤など;酵素、例えば、膵酵素および血栓溶解酵素など;胃腸剤、例えば、止瀉剤、制吐剤、胃腸系抗炎症剤、サリチル酸系胃腸抗炎症剤、制酸性抗潰瘍剤、胃酸ポンプ阻害剤系抗潰瘍剤、胃粘膜用抗潰瘍剤、H2-遮断剤系抗潰瘍剤、胆石溶解剤、消化剤、催吐剤、緩下剤および便軟化剤、ならびに蠕動促進剤など;全身麻酔剤、例えば、吸入麻酔剤、ハロゲン化吸入麻酔剤、静脈麻酔剤、バルビツール系静脈麻酔剤、ベンゾジアゼピン系静脈麻酔剤、およびオピエート作用剤系静脈麻酔剤など;血液作用剤、例えば、抗貧血剤、造血性抗貧血剤、凝固剤、抗凝固剤、止血性凝固剤、血小板抑制剤系凝固剤、血栓溶解酵素系凝固剤、および血漿増量剤など;ホルモン剤およびホルモン修飾剤、例えば、妊娠中絶剤、副腎剤、副腎皮質ステロイド系副腎剤、アンドロゲン剤、抗アンドロゲン剤、抗糖尿病剤、スルホニル尿素系抗糖尿病剤、抗低血糖剤、経口避妊剤、黄体ホルモン避妊剤、エストロゲン剤、妊娠促進剤、分娩促進剤、副甲状腺剤、下垂体ホルモン剤、黄体ホルモン剤、抗甲状腺剤、甲状腺ホルモン剤、および子宮収縮抑制剤など;免疫生物学的薬剤、例えば、免疫グロブリン、免疫抑制剤、トキソイド、およびワクチンなど;局所麻酔剤、例えば、アミド系局所麻酔剤およびエステル系局所麻酔剤など;筋骨格剤、例えば、抗痛風剤系抗炎症剤、副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、金化合物系抗炎症剤、免疫抑制性膠炎症剤、非ステロイド系炎症剤(NSAID)、サリチル酸系抗炎症剤、骨格筋弛緩剤、神経筋遮断剤系骨格筋弛緩剤、および逆神経筋遮断剤系骨格筋弛緩剤など;神経剤、例えば、抗痙攣剤、バルビツール酸系抗痙攣剤、ベンゾジアゼピン系抗痙攣剤、抗片頭痛剤、抗パーキンソン病剤、抗めまい剤、オピエート作用剤、およびオピエート拮抗剤など;眼科剤、例えば、抗緑内障剤、β-遮断剤系抗緑内障剤、縮瞳性抗緑内障剤、散瞳剤、アドレナリン作用剤系散瞳剤、抗ムスカリン系散瞳剤、眼科用麻酔剤、眼科用抗感染剤、眼科用アミノ配糖体系抗感染剤、眼科用マクロライド系抗感染剤、眼科用キノロン系抗感染剤、眼科用スルホンアミド系抗感染剤、眼科用テトラサイクリン系抗感染剤、眼科用抗炎症剤、眼科用副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、および眼科用非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)など;向精神剤、例えば、抗うつ剤、複素環系抗うつ剤、モノアミン酸化酵素阻害剤(MAOI)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、3環系抗うつ剤、抗躁病剤、抗精神病剤、フェノチアジン系抗精神病剤、抗不安剤、鎮痛剤、および催眠剤、バルビツール系の鎮痛剤および催眠剤、ベンゾジアゼピン系の抗不安剤、鎮痛剤、および催眠剤、ならびに覚醒剤など;呼吸器薬、例えば、鎮咳剤、気管支拡張剤、アドレナリン作用剤系気管支拡張剤、抗ムスカリン系気管支拡張剤、去痰剤、粘液溶解剤、呼吸器用抗炎症剤、および呼吸器用副腎皮質ステロイド系抗炎症剤など;毒物学的薬剤、例えば、解毒剤、重金属拮抗剤/キレート剤、薬物乱用薬、抑制性薬物乱用薬、および退薬性薬物乱用薬など;無機物;ならびにビタミン類、例えば、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、およびビタミンKなど。
【0144】
上記のカテゴリーの生物学的活性物質の種類の例には、以下のものなどがある:非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)系鎮痛剤、例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびナプロキセンなど;オピエート作用剤系鎮痛剤、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、およびモルヒネなど;サリチル酸系鎮痛剤、例えば、アスピリン(ASA)(腸溶コートされたASA)など;H1-遮断剤系抗ヒスタミン剤、例えば、クレマスチンおよびテルフェナジンなど;H2-遮断剤系抗ヒスタミン剤、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザジン、およびラニチジンなど;抗感染剤、例えば、ムピロシンなど;抗嫌気性菌抗感染剤、例えば、クロラムフェニコールおよびクリンダマイシンなど;抗真菌性抗生物質である抗感染剤、例えば、アンホテリシンb、クロトリマゾール、フルコナゾール、およびケトコナゾールなど;マクロライド系抗生物質である抗感染剤、例えば、アジスロマイシンおよびエリスロマイシンなど;種々のβ-ラクタム系抗生物質である抗感染剤、例えば、アズトレオナムおよびイミペネムなど;ペニシリン系抗生物質である抗感染剤、例えば、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、およびペニシリンVなど;キノロン系抗生物質である抗感染剤、例えば、シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンなど;テトラサイクリン系抗生物質である抗感染剤、例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびテトラサイクリンなど;抗結核抗ミコバクテリア性抗感染剤、例えば、イソニアジド(INH)、およびリファンピンなど;抗原虫性抗感染剤、例えば、アトバコンおよびダプソンなど;抗マラリア抗原虫性抗感染剤、例えば、クロロキンおよびピリメタミンなど;抗レトロイウルス性抗感染剤、例えば、リトナビルおよびジドブジンなど;抗ウイルス性抗感染剤、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンα、およびリマンタジンなど;アルキル化抗悪性腫瘍剤、例えば、カルボプラチンおよびシスプラチンなど;ニトロン尿素系アルキル化抗悪性腫瘍剤、例えば、カルムスチン(BCNU)など;代謝拮抗剤系抗悪性腫瘍剤、例えば、メトトレキセートなど;ピリミジン類似体系代謝拮抗剤系抗悪性腫瘍剤、例えば、フルオロウラシル(5-FU)およびゲムシタビンなど;ホルモン性抗悪性腫瘍剤、例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、およびタモキシフェンなど;天然型抗悪性腫瘍剤、例えば、アルデスロイキン、インターロイキン-2、ドセタキセル、エトポシド(VP-16)、インターフェロンα、パクリタキセル、およびトレチノイン(ATRA)など;抗生物質系天然型抗悪性腫瘍剤、例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダルノルビシン、ドキソルビシン、およびマイトマイシンなど;ビンカアルカロイド系天然型抗悪性腫瘍剤、例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチンなど;自律神経剤、例えば、ニコチンなど;抗コリン作用性自律神経剤、例えば、ベンズトロビンおよびトリヘキシフェニルジルなど;抗ムスカリン性抗コリン作用性自律神経剤、例えば、アトロピンおよびオキシブチニンなど;麦角アルカロイド系自律神経剤、例えば、ブロモクリプチンなど;コリン作動剤系副交感神経作動剤、例えば、ピロカルピンなど;コリンエステラーゼ阻害剤系副交感神経作動剤、例えば、ピリドスチグミンなど;α-遮断剤系交感神経遮断剤、例えば、パラゾシンなど;9-遮断剤系交感神経遮断剤、例えば、アテノロールなど;アドレナリン作用剤系交感神経遮断剤、例えば、アルブテロールおよびドブタミンなど;心血管作用剤、例えば、アスピリン(ASA)(腸溶コートされたASA)など;i-遮断剤系抗狭心症剤、例えば、アテノロールおよびプロプラノロールなど;カルシウムチャネル遮断剤系抗狭心症剤、例えば、ニフェジピンおよびベラパミルなど;硝酸系抗狭心症剤、例えば、硝酸イソソルビド(ISDN)など;強心配糖体系抗不整脈剤、例えば、ジゴキシンなど;クラスI抗不整脈剤、例えば、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン、プロカインアミド、およびキニジンなど;クラスII抗不整脈剤、例えば、アテノロール、メトプロロール、プロプラノロール、およびチモロールなど;クラスIII抗不整脈剤、例えば、アミオダロンなど;クラスIV抗不整脈剤、例えば、ジルチアゼムおよびベラパミルなど;α-遮断剤系降圧剤、例えば、プラゾシンなど;アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACE阻害剤)系降圧剤、例えば、カプトプリルおよびエナラプリルなど;β-遮断剤系降圧剤、例えば、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、およびプロパノロールなど;カルシウムチャネル遮断剤系降圧剤、例えば、ジルチアゼムおよびニフェジピンなど;中枢作用性アドレナリン系降圧剤、例えば、クロニジンおよびメチルドパなど;利尿剤系降圧剤、例えば、アミロライド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド(HCTZ)、およびスピロノラクトンなど;末梢血管拡張剤系降圧剤、例えば、ヒドララジンおよびミノキシジルなど;抗脂血剤、例えば、ゲムフィブロジルおよびプロブコールなど;胆汁酸抑制剤系抗脂血剤、例えば、コレスチラミンなど;HMG-CoA還元酵素阻害剤系抗脂血剤、例えば、ロバスタチンおよびプラバスタチンなど;変力剤、例えば、アムリノン、ドブタミン、およびドーパミンなど;強心配糖体系変力剤、例えば、ジゴキシンなど;血栓溶解剤、例えば、アルテプラーゼ(TPA)、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなど;外皮用剤、例えば、コルチシン、イソトレチノイン、メトトレキセート、ミノキシジル、トレチノイン(ATRA);皮膚科用副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えば、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンなど;抗真菌性局所用抗感染剤、例えば、アンホテリシンB、クロトリマゾール、ミコナゾール、およびニスタチンなど;抗ウイルス性局所用抗感染剤、例えば、アシクロビルなど;局所用抗悪性腫瘍剤、例えば、フルオロウラシル(5-FU)など;電解剤および腎臓剤、例えば、ラクツロースなど;ループ系利尿剤、例えば、フロセミドなど;カリウム保持性利尿剤、例えば、トリアムテレンなど;チアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド(HCTZ)など;尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシドなど;リボヌクレアーゼおよびデオキシリボヌクレアーゼなどの酵素;血栓溶解酵素、例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなど;制吐剤、例えば、プロクロルペラジンなど;サリチル酸系胃腸抗炎症剤、例えば、スルファサラジンなど;胃酸ポンプ阻害剤系抗潰瘍剤、例えば、オメプラゾールなど;H2-遮断剤系抗潰瘍剤、例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジンなど;消化剤、例えば、パンクレリパーゼなど;蠕動促進剤、例えば、エリスロマイシンなど;オピエート作用剤系静脈麻酔剤、例えば、フェンタニルなど;造血性抗貧血剤、例えば、エリスロポエチン、フィルグラスチム(G-CSF)、およびサルグラモスチム(GM-CSF);凝固剤、例えば、抗血友病因子1~10(AHF1~10)など;抗凝固剤、例えば、ワルファリンなど;血栓溶解酵素凝固剤、例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼなど;ホルモン剤およびホルモン修飾剤、例えば、ブロモクリプチンなど;妊娠中絶剤、例えば、メトトレキセートなど;抗糖尿病剤、例えば、インスリンなど;経口避妊剤、例えば、エストロゲン剤および黄体ホルモン剤など;黄体ホルモン系避妊剤、例えば、レボノルゲストレルおよびノルゲストレルなど;エストロゲン剤、例えば、結合型エストロゲン剤、ジエチルスチルベストロール(DES)、エストロゲン(エストラジオール、エストロン、およびエストロピペート)など;妊娠促進剤、例えば、クロミフェン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、およびメノトロピン類など;カルシトニンなどの副甲状腺剤;下垂体ホルモン、例えば、デスモプレシン、ゴセレリン、オキシトシン、およびバソプレシン(ADH)など;プロゲスチン剤、例えば、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、およびプロゲステロンなど;甲状腺ホルモン剤、例えば、レボチロキシンなど;免疫生物学的薬剤、例えば、インターフェロンβ-1bおよびインターフェロンγ-1bなど;免疫グロブリン剤、例えば、免疫グロブリンIM、IMIG、IGIMおよび免疫グロブリンIV、IVIG、IGIVなど;アミド系局所用麻酔剤、例えば、リドカインなど;エステル系局所用麻酔剤、例えば、ベンゾカインおよびプロカインなど;筋骨格副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えば、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびプレドニゾンなど;筋骨格系抗炎症性免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびメトトレキセートなど;筋骨格系非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトルラク(ketorlac)、およびナプロキセンなど;骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、シクロベンザプリン、およびジアゼパムなど;逆神経筋遮断剤系骨格筋弛緩剤、例えば、ピリドスチグミンなど;神経科用薬剤、例えば、ニモジピン、リルゾール、タクリンおよびチクロピジンなど;抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、ギャバベンチン、ラモトリジン、フェニトイン、およびバルプロ酸など;バルビツール酸系抗痙攣剤、例えば、フェノバルビタールおよびプリミドンなど;ベンゾジアゼピン系抗痙攣剤、例えば、クロナゼパム、ジアゼパム、およびロラゼパムなど;抗パーキンソン病剤、例えば、ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、およびペルゴリドなど;抗眩暈症剤、例えば、メクリジンなど;オピエート作用剤、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、メタドン、およびモルヒネなど;オピエート拮抗剤、例えば、ナロキソンなど;β-遮断剤系抗緑内障剤、例えば、チモロールなど;縮瞳性抗緑内障剤、例えば、ピロカルピンなど;眼科用アミノ配糖体系抗感染剤、例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、およびトブラマイシンなど;眼科用キノロン系抗感染剤、例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、およびオフロキサシンなど;眼科用副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えば、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンなど;眼科用非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、ジクロフェナクなど;抗精神病剤、例えば、クロザピン、ハロペリドール、およびリスペリドンなど;ベンゾジアゼピン系の抗不安剤、鎮静剤および催眠剤、例えば、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、およびプラゼパムなど;覚醒剤、例えば、メチルフェニデートおよびペモリンなど;鎮咳剤、例えば、コデインなど;気管支拡張剤、例えば、テオフィリンなど;アドレナリン作用剤系気管支拡張剤、例えば、アルブテロールなど;呼吸器用副腎皮質ステロイド系抗炎症剤、例えば、デキサメタゾンなど;解毒剤、例えば、フルマゼニルおよびナロキソンなど;重金属拮抗剤/キレート剤、例えば、ペニシラミンなど;剤物乱用抑制剤、例えば、ジスルフィラム、ナルトレキソン、およびニコチンなど;退薬性薬物乱用剤、例えば、ブロモクリプチンなど;無機物、例えば、鉄分、カルシウム、およびマグネシウムなど;ビタミンB化合物、例えば、シアノコバラミン(ビタミンB12)およびナイアシン(ビタミンB3)など;ビタミンC化合物、例えば、アスコルビン酸など;およびビタミンD化合物、例えば、カルシトリオールなど;組み換えβ-グルカン;ウシ免疫グロブリン濃縮物;ウシスーパオキシドジスムターゼ;フルオロウラシル、エピネフリン、およびウシコラーゲンを含む処方剤;組み換えヒルジン(r-Hir)、HIV-1免疫原;ヒト抗TAC抗体;組み換えヒト成長ホルモン(r-hGH);組み換えヒトヘモグロビン(r-Hb);組み換えヒトメカセルミン(r-IGF-1);組み換えインターフェロン β-1a;ルノグラスチム(G-CSF);オランザピン;組み換え甲状腺刺激ホルモン(r-TSH);トポテカン;アシクロビルナトリウム;アルデスロイキン;アテノロール;硫酸ブレオマイシン、ヒトカルシトニン;サケカルシトニン;カルボプラチン;カルムスチン;ダクチノマイシン、ダウノルビシンHCl;ドセタキセル;ドキソルビシンHCl;エポエチンアルファ;エトポシド(VP-16);フルオロウラシル(5-FU);ガンシクロビルナトリウム;硫酸ゲンタマイシン;インターフェロンα;酢酸ロイプロリド;メペリジンHCl;メタドンHCl;メトトレキセートナトリウム;パクリタキセル;ラニチジンHCl;硫酸ビンブラスチン;ならびにジドブジン(AZT)。
【0145】
上記カテゴリーの生物学的活性物質のさらに具体的な例には、以下のものが含まれる。すなわち、抗悪性腫瘍剤、例えば、アンドロゲン阻害剤、代謝拮抗剤、細胞毒性剤、および免疫調節剤など;鎮咳剤、例えば、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、および塩酸クロルフェジアノールなど;抗ヒスタミン剤、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、およびクエン酸フェニルトロキサミンなど;鬱血除去剤、例えば、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、およびエフェドリンなど;さまざまなアルカロイド剤、例えば、リン酸コデイン、硫酸コデインおよびモルヒネなど;無機補助剤、例えば、塩化カリウム、塩化亜鉛、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ならびに他のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩など;イオン交換樹脂、例えば、コレスチラミンなど;N-アセチルプロカインアミンなどの抗不整脈剤;解熱剤および鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリンおよびイブプロフェンなど;食欲抑制剤、例えば、塩酸フェニルプロパノールアミンまたはカフェインなど;グアイフェネシンなどの去痰剤;制酸剤、例えば、水酸化アルミニウムおよび水酸化マグネシウムなど;生物剤、例えば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質およびアミノ酸、ホルモン、インターフェロンもしくはサイトカイン、ならびにその他の生物活性ペプチド化合物、例えば、変異体および類似体を含むインターロイキン1~18、RNase、DNase、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)および類似体、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、トランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)、線維芽細胞成長因子(FGF)、腫瘍壊死因子-αおよびβ(TNF-αおよびβ)、神経成長因子(NGF)、成長ホルモン放出因子(GHRF)、上皮細胞成長因子(EGF)、線維芽細胞成長因子相同因子(FGFHF)、肝細胞増殖因子(HGF)、インスリン増殖因子(IGF)、浸潤阻害因子-2(IIF-2)、骨形態形成タンパク質1~7(BMP1~7)、ソマトスタチン、チモシン-α-1、T-グロブリン、スーパオキシドジスムターゼ(SOD)、補体因子、hGH、tPA、カルシトニン、ANF、EPO、およびインスリンなど;ならびに抗感染剤、例えば、抗真菌剤、抗ウイルス剤、消毒剤、および抗生物質など。
【0146】
また、生物活性物質には、放射線増感剤、例えば、メトクロプラミド、センサミド(sensamide)またはノイセンサミド(neusensamide)(Oxigene社製造);プロフィロマイシン(Vion社作製);RSR13(Allos社作製);チミタック(Thymitaq)(Agouron社作製)、エタニダゾールまたはロベングアン(lobenguane)(Nycomed製造);ガドリニウムテキサフリン(Pharmacyclics社作製);BuDR/ブロキシン(Broxine)(NeoPharm社作製);IPdR(Sparta社作製);CR2412(Cell Therapeutic社作製);LlX(Terrapin社作製)などもある。
【0147】
生物活性物質には、以下のものがある:胃腸管または消化器系用の医薬品、例えば、制酸剤、還流抑制剤、整腸剤、抗ドーパミン作動薬、プロトンポンプ阻害薬、H2-受容体拮抗薬、細胞保護薬、プロスタグランジン類似薬、緩下薬、鎮痙薬、止瀉薬、胆汁酸抑制薬、およびオピオイドなど;循環器系用医薬品、例えば、β-受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、強心配糖体、抗不整脈薬、硝酸塩、抗狭心症薬、血管収縮薬、血管拡張薬、末梢血管賦活薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、α遮断薬、抗凝血薬、ヘパリン、HSGAG、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血薬、脂質低下薬、およびスタチンなど;中枢神経系用医薬品、例えば、催眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗鬱薬、制吐薬、抗痙攣薬、抗癲癇薬、抗不安薬、バルビツール酸塩、運動障害薬、興奮剤、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン、ドーパミン拮抗薬、抗ヒスタミン薬、コリン作用薬、抗コリン薬、催吐薬、カンナビノイド、5-HT拮抗薬など;疼痛および/または意識用の医薬品、例えば、NSAID、オピオイド、およびパラセタモールなどの希用薬、三環系抗鬱薬、および抗痙攣薬など;筋骨格疾病用、例えば、NSAID、筋弛緩剤、および神経筋薬抗コリンエステラーゼなど;眼用医薬品、例えば、アドレナリン作動神経細胞遮断薬、収斂薬、眼潤滑剤、局所麻酔薬、交感神経模倣薬、副交感神経遮断薬、散瞳薬、毛様体麻痺薬、抗生物質、局所用抗生物質、サルファ剤、アミノ配糖体、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、抗真菌薬、イミダゾール、ポリエン、NSAID、副腎皮質ステロイド、肥満細胞阻害薬、アドレナリン作用薬、β-遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬/高浸透圧剤、コリン作用薬、縮瞳薬、副交感神経刺激薬、プロスタグランジン作用薬/プロスタグランジン拮抗薬、ニトログリセリンなど;耳、鼻および中咽頭用の医薬品、例えば、交換神経模倣薬、抗ヒスタミン薬、抗コリン薬、NSAID、ステロイド、消毒薬、局所麻酔薬、抗真菌薬、耳垢溶解薬など;呼吸器系用医薬品、例えば、気管支拡張薬、NSAID、抗アレルギー薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、鬱血除去薬、副腎皮質ステロイド、β-受容体拮抗薬、抗コリン薬、ステロイドなど;内分泌障害用医薬品、例えば、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、ゴナドトロピン、副腎皮質ステロイド、成長ホルモン、インスリン、抗糖尿病薬、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、カルシトニン、ジホスホン酸塩、およびバソプレシン類似薬など;生殖器官または泌尿器官用の医薬品、例えば、抗真菌薬、アルカリ化薬、キノロン、抗生物質、コリン作用薬、抗コリン薬、抗コリンエステラーゼ薬、鎮痙薬、5-α還元酵素阻害薬、選択的 α-1遮断薬、およびシルデナフィルなど;避妊用医薬品、例えば、経口避妊薬、殺精子薬、および持続性避妊薬など;産婦人科用医薬品、例えば、NSAID、抗コリン薬、止血剤、抗線維素溶解薬、ホルモン補充療法薬、骨調節薬、β-受容体作用薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、LHRHガモレン酸、ゴナドトロピン放出阻害薬、黄体ホルモン薬、ドーパミン作用薬、エストロゲン、プロスタグランジン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、およびジエチルスチルベストロールなど;皮膚用医薬品、例えば、軟化薬、鎮痒薬、抗真菌薬、消毒薬、疥癬虫殺虫剤、シラミ撲滅剤、タール製品、ビタミンA誘導体、ビタミンD類似体、角質溶解薬、研磨剤、全身性抗生物質、局所用抗生物質、ホルモン、消炎薬(desloughingagent)、浸出液吸収薬、線維素溶解薬、タンパク質分解薬、日焼け止め、制汗剤、および副腎皮質ステロイドなど;感染症および寄生症用の医薬品、例えば、抗生物質、抗真菌薬、抗ハンセン菌薬、抗結核薬、抗マラリア薬、駆虫薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬、および抗血清など;免疫系用医薬品、例えば、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制薬、インターフェロン、モノクローナル抗体など;アレルギー性疾患用医薬品、例えば、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬、およびNSAIDなど;栄養用医薬品、例えば、強壮剤、鉄剤、電解剤、ビタミン類、抗肥満薬、同化薬、血液製剤、および食物剤など;腫瘍性疾患用医薬品、例えば、細胞毒性薬、性ホルモン、アロマターゼ阻害薬、ソマトスタチン阻害薬、組み換えインターロイキン、G-CSF、およびエリスロポエチンなど;診断用医薬品、例えば、造影剤など;ならびに癌用医薬品(抗癌剤)。
【0148】
疼痛用医薬品(例えば、鎮痛薬)の例には以下のものがある。すなわち、オピノイド、例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ジアモルヒネ(ヘロイン)、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタジシン、ペチジン(メペリジン)、およびトラマドールなど;サリチル酸および誘導体、例えば、アセチルサリチル酸(アスピリン)、ジフルニサル、およびエテンザミドなど;ピラゾロン類、例えば、アミノフェナゾン、メタミゾール、およびフェナゾンなど;アニリド類、例えば、パラセタモール(アセトアミノフェン)、フェナセチンなど;ならびに、その他、ジコノチドおよびテトラジロカナビノール(tetradyrocannabinol)など。
【0149】
血圧用薬(例えば、血圧降下薬および利尿剤)の例には以下のものがある。すなわち、抗アドレナリン作用薬、例えば、クロニジン、ドキサゾシン、グアネチジン、グアンファシン、メカミラミン、メチルドパ、モクソニジン、プラゾシン、レシナミン、およびレセルピンなど;血管拡張薬、例えば、ジアゾキシド、ヒドララジン、ミノキシジル、およびニトロプルシドなど;低限界(lowceiling)利尿薬、例えば、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、キネタゾン、マーサリル、メトラゾン、およびテオブロミンなど;高限界(highceiling)利尿薬、例えば、ブメタニド、フロセミド、およびトラセミドなど;カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリド、エプレレノン、スピロノラクトン、およびトリアムテレン;ならびにその他の血圧降下薬、例えば、ボセンタンおよびケタンセリンなど。
【0150】
抗血栓薬(例えば、血栓溶解薬、抗凝血薬、および血小板凝集阻害薬)の例には以下のものがある。すなわち、ビタミンK拮抗薬、例えば、アセノクマロール、クロリンジオン、ジクマロール、ジフェナジオン、ビスクマ酢酸エチル、フェンプロクモン、フェンニンジオン、チオクロマロール、およびワルファリンなど;ヘパリン群(血小板凝集阻止薬)、例えば、アンチトロンビンIII、ベミパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、エノキサパリン、ヘパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、スロデキシド、およびチンザパリン;他の血小板凝集阻止薬、例えば、アブシキシマブ、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アロキシプリン、ベラプロスト、ジタゾール、カルバサラートカルシウム、クロリクロメン、クロピドグレル、ジピリダモール、エポプロステノール、エプチフィバチド、インドブフェン、イロプロスト、ピコタミド、プラスグレル、チクリピジン、チロフィバン、トレプロスチニル、およびトリフルサルなど;酵素、例えば、アルテプラーゼ、アンクロド、アニストレプラーゼ、ブリナーゼ、ドロトレコギンα、フィブリノリジン、プロセインC、レテプラーゼ、サルプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、およびウロキナーゼなど;トロンビン直接阻害薬、例えば、アルガトロバン、ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、メラガトラン、およびキシメラガトランなど;その他の抗血栓薬、例えば、ダビガトラン、デフィブロチド、デルマタン硫酸、フォンダパリヌクス、およびリバロキサバンなど;その他、クエン酸塩、EDTA、およびシュウ酸塩など。
【0151】
抗痙攣薬の例には、以下のものがある。すなわち、バルビツール酸塩、例えば、バルベキサクロン、メタルビタール、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、およびプリミドンなど;ヒダントイン類、例えば、エトトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、およびフェニトインなど;オキサゾリジンジオン類、例えば、エタジオン、パラメタジオン、およびトリメタジオンなど;スクシンイミド類、例えば、エトサクシミド、メスキシミド、およびフェンスクシミドなど;ベンゾジアゼピン類、例えば、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、およびニトラゼパムなど;カルボキサミド類、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバマゼピン、ルフィナマイドなど;脂肪酸誘導体、例えば、バルプロミドおよびバルノクタミドなど;カルボン酸、例えば、バルプロ酸、チアギャビンなど;GABA類似体、例えば、ギャバペンチン、プレガバリン、プロガビド、およびギババトリン(givabatrin)など;トピラメートなどの単糖類;スチリペントールなどの芳香族アリル型アルコール類;尿素類、例えば、フェナセミドおよびフェネトライドなど;カルバメート類、例えば、エミルカメート、フェルバメート、およびメプロバメートなど;ピロリジン類、例えば、ブリバラセタム、レベチラセタム、ネフィラセタム、およびセレトラセタムなど;サルファ剤、例えば、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、およびゾニサミドなど;プロピオン酸塩類、例えば、ベクラミドなど;アルデヒド類、例えば、パラアルデヒドなど;ならびに臭化物、例えば、臭化カリウムなど。
【0152】
抗癌薬の例には以下のものがある。すなわち、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ビスナフィドジメシレート;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロランブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;クリスナトールメシレート;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;デザグアニンメシレート;ジアジクオン;ドセタキセル;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロン γ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;プラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;塩酸トポテカン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシビリン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;および塩酸ゾルビシンなど。
【0153】
その他の生物活性物質には、基礎および臨床薬理学(Basic and Clinical Pharmacology)(LANGE BasicScience), KatzungおよびKatzung, ISBN 0071410929, McGraw- Hill Medical, 9thedition (2003)に記載されているものなどがある。
【0154】
病状 本発明の実施形態は、広範な病状の任意のものを診断、管理、および/または治療する際に1つ以上の生物活性物質を観察する上で用いることができる。病状のさまざまなカテゴリーには、例えば、以下のものなどがある。すなわち、疼痛障害;体温変化障害(例えば、発熱);自律神経機能不全障害(例えば、失神、筋肉痛、運動障害、知覚麻痺、感覚消失、精神錯乱、認知症、記憶喪失、睡眠障害);眼、耳、鼻および咽頭の障害;循環機能および/または呼吸機能の障害(例えば、呼吸困難、肺水腫、咳、喀血、高血圧症、心筋梗塞、低酸素症、チアノーゼ、心血管虚脱、鬱血性心不全、浮腫、ショック);消化管機能障害(例えば、嚥下障害、下痢、便秘、消化管出血、黄疸、腹水、消化不良、嘔気、嘔吐);腎臓および泌尿器系機能の障害(例えば、アシドーシス、アルカローシス、体液および電解質の平衡異常、高窒素血症、尿の異常);性機能および生殖の障害(例えば、勃起不全、月経障害、多毛症、男性化、不妊症、妊娠関連障害、および標準的測定);皮膚の障害(例えば、湿疹、乾癬、座瘡、酒さ、皮膚感染症、免疫性皮膚疾患、光線過敏症);血液の障害(例えば、血液学的疾患);遺伝子の障害(例えば、遺伝性疾患);薬物反応の障害(例えば、有害薬物反応);ならびに栄養の障害(例えば、肥満、摂食障害、栄養評価)。本発明の実施形態が有用である、その他の医療分野には、腫瘍学(例えば、腫瘍、悪性腫瘍、血管新生、傍腫瘍性症候群、腫瘍性偶発症);血液学(例えば、貧血症、異常血色素症、巨赤芽球性貧血、溶血性貧血、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、骨髄機能不全、真性多血症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性悪性疾患、形質細胞疾患、輸血生物学、移植);鬱血(例えば、血液凝固障害および血栓症、血小板および血管壁の障害);ならびに、感染症(例えば、敗血症、敗血症ショック、原因不明の発熱、心内膜炎、刺傷、火傷、骨髄炎、膿瘍、食中毒、胎盤内炎症性疾患、細菌性疾患(グラム陽性菌、グラム陰性菌、種々の細菌(ノカルジア菌、アクチノマイセス菌、混合菌)、マイコバクテリア、スピロヘータ、リケッチア、マイコプラズマ);クラミジア感染症;ウイルス(DNA、RNA)感染症、真菌感染症、および藻類感染症;原虫感染症および蠕虫感染症;内分泌疾患;栄養疾患;ならびに代謝性疾患などが含まれる。
【0155】
本発明の実施形態が有用である、その他の病状および/または医療分野には、ハリソン内科学(Harrison 's Principles of Internal Medicine)、Kasper et al., ISBN 0071402357, McGraw-Hill Professional, 16th edition (2004)に記載されたもの、およびロビンス基礎病理学(Robbins Basic Pathology)、Kumar, Cotran, and Robbins, eds., ISBN 1416025340, Elsevier, 7th edition (2005)に記載されたものなどがある。
【0156】
本明細書に記載された発明のさまざまな実施形態を用いて実施することができる医学的検査(例えば、血液検査、尿検査、および/またはヒトもしくは動物のその他の組織検査)には、以下のものが含まれる。例えば、一般的な化学検査(例え